[发明专利]一种奥希替尼二聚体、其制备方法及其用途

说明书

本发明属于药物领域，具体涉及一种奥希替尼二聚体、其制备方法及其用途，所述奥希替尼二聚体化学结构为：。奥希替尼二聚体的合成是以化合物1为起始物料，中间反应过程中按照合成路线逐步加入丙烯酸酐和丙烯酸，经还原、酰化、加成及缩合制备得奥希替尼二聚体，该制备方法简单，操作方便，设备条件要求不高，极易实现，且后处理简单，通过该制备方法合成的奥希替尼二聚体纯度高，可以作为杂质对照品应用于奥希替尼杂质的定性、定量研究和检测，对有效控制奥希替尼的质量有重要意义。

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种奥希替尼二聚体、其制备方法及其用途。

背景技术

奥希替尼（Osimertinib），商品名TAGRISSO，是由美国阿斯利康有限公司研制，用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。在非小细胞肺癌患者中，约有30%-40%发生EGFR突变，而在接受过传统EGFR-TKI药物（如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）治疗的EGFR突变患者中，约三分之二患者会由于T790M突变而产生耐药，导致疾病再次进展，而奥希替尼与EGFR突变体(T790M、L858R和外显子19缺失)不可逆性结合的浓度比野生型低约9倍，因此该新药将成为医生治疗这类患者的福因。

奥希替尼的CAS号为[1421373-65-0]，化学名称为N-[2-(2-二甲胺基乙基甲基胺基)-4-甲氧基-5-[(4-(1-甲基-1氢-吲哚-3-基)-2-嘧啶)胺基苯基]丙烯酰胺，或2-(2-甲氧基-4-(2-二甲胺基乙基甲基)胺基-5-丙烯酰胺基)苯胺基-4-(N-甲基吲哚-3-基)嘧啶，其结构式如下：

在奥希替尼的制备过程中可能会有奥希替尼二聚体生成，奥希替尼二聚体的存在不仅影响奥希替尼的纯度，还影响药品的安全性、有效性以及质量可控性，可能会带来非治疗性的毒副作用，因此奥希替尼二聚体制备方法的确定以及利用明确清楚的奥希替尼二聚体进行杂质对照对于有效控制奥希替尼的质量具有重要意义。

发明内容

针对现有技术中存在的的上述不足，本发明的目的在于提供一种奥希替尼二聚体、其制备方法及其用途，为奥希替尼的质量研究提供杂质对照品，对提高奥希替尼的质量标准和奥希替尼的安全用药具有重要的指导意义。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

第一方面，本发明提供了一种奥希替尼二聚体，所述奥希替尼二聚体的化学结构式为：

。

其中Me表示甲基，上述奥希替尼二聚体的化学名称为N-(2-((2-丙烯酰胺-5-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)(甲基)氨基)乙基)-3-((2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-3-氧丙烷-1-氨基，分子式为C₅₆H₆₇N₁₄O₄，分子量为1000.2。上述奥希替尼二聚体可以作为杂质对照品，应用于奥希替尼杂质的定性、定量研究和检测，对于有效控制奥希替尼的质量具有重要意义，为奥希替尼的安全用药提供保证。

第二方面，本发明提供了一种如第一方面所述的奥希替尼二聚体的制备方法，包括如下步骤：

中间体2的合成：

化合物1在催化剂和氢气作用下于第一反应溶剂中进行还原反应，得到中间体2；

中间体3的合成：