[发明专利]一种应用连续流反应技术制备替卡格雷高级中间体的方法

说明书

本发明公开了一种应用连续流反应技术制备替卡格雷高级中间体的方法，在第一微通道反应器中，TGM‑1与亚硝酸钠进行反应，经重氮化反应过程，再环合成三氮唑，在第二微通道反应器中，TGM‑2与中间体TGC在碱试剂作用下对接耦合得到目标产品异亚丙基替卡格雷TGI。该方案的整体制备流程简单，操作便捷，通过合理设计反应参数使得利用连续流反应技术制备大分子化合物异亚丙基替卡格雷成为可能，该方法的制备产率高，与传统的反应釜间歇式化学合成法相比，该方法更是具有高速混合、反应物停留时间窄、重复性好、几乎无放大效应、便于实时监测反应进程、高安全性能等优势，利于该物质的规模化生产应用。

技术领域

本发明属于化合物合成技术领域，具体涉及一种采用连续流反应技术，应用微通道反应器制备替卡格雷高级中间体-异亚丙基替卡格雷的方法。

背景技术

替卡格雷(Ticagrelor)是由阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的嘌呤2受体亚型P2Y12，不需要代谢激活，对二磷酸腺苷(ADP)引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状。替卡格雷对P2Y12受体是可逆抑制剂，所以对于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。2011年7月在美国FDA批准上市。

异亚丙基替卡格雷是制备替卡格雷的高级中间体，化学名为2-[[(3aS,4R,6S,6aa)-4-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三氮唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基-四氢-3aH-环戊烯并[d][1,3]二恶茂-6-基]氧基]乙醇，结构式如式1所示。

已报道的异亚丙基替卡格雷的合成方法较多，基本为常规的反应釜间歇式化学合成法，主要的合成工艺路线如下：

该工艺路线中，TGM-1首先与亚硝酸钠进行反应，经重氮化反应过程，再环合成三氮唑。TGM-2与中间体TGC在碱试剂作用下对接耦合得到目标产品异亚丙基替卡格雷(TGI)。该路线中重氮化反应为高危反应，潜在安全隐患较大，对接耦合反应中存在多相反应状态，转化率不理想，这些因素均制约了替卡格雷的规模化生产应用。

连续流微通道反应是近年来发展起来的绿色有机合成方法。微反应器的两大特征：比表面积大及连续操作方式。相对于传统的间歇反应工艺，微反应器具有高速混合、高效传热、反应物停留时间窄、重复性好、几乎无放大效应、便于实时监测反应进程、在线化学品量少从而达到高安全性能等优势。但是，就目前而言，连续流微通道反应器主要是在有机小分子的合成中取得了很多应用，在类似于异亚丙基替卡格雷这类大分子的合成中还不常见，这主要是受限于合成工艺不够成熟，合成效率不够理想的原因。

发明内容

本发明的目的在于解决现有技术中存在的不足，提供一种应用连续流反应技术制备替卡格雷高级中间体的方法；该制备方法具有高速混合、反应物停留时间窄、重复性好、几乎无放大效应、便于实时监测反应进程、高安全性能等优势。

本发明是这样来实现的：一种应用连续流反应技术制备替卡格雷高级中间体的方法，合成路线如下所示：

具体制备流程为：

(1)TGM-2制备

1.1、在第一原料储料罐内，将TGM-1加入到有机溶媒中，搅拌，再将酸制剂加入其中，搅拌混匀得到第一物料，TGM-1与酸试剂的投料摩尔比为：1:1.05～1:2.5；

1.2、在第二原料储料罐内，将亚硝酸钠置于水中，搅拌混匀得到第二物料，TGM-1与亚硝酸钠的投料摩尔比为：1:1.05～1:1.3；