[发明专利]一种制备氨噻肟酸乙酯中间体的方法

说明书

本发明公开了一种制备氨噻肟酸乙酯中间体的方法，包括如下步骤：将2‑甲氧亚胺基乙酰乙酸乙酯、1,3‑二卤代‑5,5二甲基海因和质子酸在溶剂中溶解后进行连续反应，反应结束经过后处理后得到氨噻肟酸乙酯中间体，所述氨噻肟酸乙酯中间体为4‑卤代‑2‑甲氧亚胺基乙酰乙酸乙酯。本发明采用连续反应完成反应步骤，能够有效提高氨噻肟酸乙酯中间体4‑卤代‑2‑甲氧亚胺基乙酰乙酸乙酯的收率，并减少卤代试剂和质子酸的用量，缩短反应时间。

技术领域

本发明涉及制药领域，特别涉及医药中间体的合成工艺，具体涉及一种制备氨噻肟酸乙酯中间体的方法。

背景技术

氨噻肟酸乙酯，化学名(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-甲氧基亚胺基乙酸乙酯，是一种重要的医药中间体，主要用于头孢曲松、头孢噻肟、头孢克肟、头孢地尼、头孢他美和头孢唑喃等头孢菌素的合成。目前国内外有文献报道的合成方法主要包括以下2种：乙酰乙酸酯法(甲酯或乙酯)、4-氯代乙酰乙酸酯法(甲酯或乙酯)。由于乙酰乙酸甲酯价格昂贵，同时4-氯乙酰乙酸酯制备困难且难以进行大规模生产，因而乙酰乙酸乙酯法是目前最成熟的方法。

采用乙酰乙酸乙酯法制备氨噻肟酸乙酯包括肟化、甲基化、卤代和环化共4步反应。已有大量文献报道对此方法进行的优化以使其更利于工业化生产，其中卤代反应难度最大且存在仍未彻底解决的问题。例如，现在使用的氯代试剂(磺酰氯，液氯，三光气)和溴代试剂(液溴)依然存在安全操作风险大、选择性差和三废处理难度大等缺点，或者存在卤代试剂和质子酸用量过大、反应时间较长(12-15h)的问题，严重影响了氨噻肟酸乙酯的生产效率和生产成本控制。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种通过连续反应制备氨噻肟酸乙酯中间体(4-卤代-2-甲氧亚胺基乙酰乙酸乙酯)的方法，减少了卤代试剂和质子酸的用量，缩短反应时间，提高收率。

本发明所采取的技术方案是：

一种制备氨噻肟酸乙酯中间体的方法，包括如下步骤：

将2-甲氧亚胺基乙酰乙酸乙酯、1,3-二卤代-5,5二甲基海因和质子酸在溶剂中溶解后进行连续反应过程，反应结束经过后处理后得到氨噻肟酸乙酯中间体，所述氨噻肟酸乙酯中间体为4-卤代-2-甲氧亚胺基乙酰乙酸乙酯。

所述连续反应的温度为50～100℃。

所述2-甲氧亚胺基乙酰乙酸乙酯与1,3-二卤代-5,5二甲基海因的的摩尔比为1：(1～1.2)。

所述2-甲氧亚胺基乙酰乙酸乙酯与质子酸的摩尔比为1：0.05～0.2，优选1：0.05～0.1。

所述1,3-二卤代-5,5二甲基海因选自DCDMH(1,3-二氯-5,5-二甲基海因)、DBDMH(1,3-二氯溴-5,5-二甲基海因)中的至少一种。

所述质子酸为对甲基苯磺酸、硫酸、苯磺酸中的至少一种。

所述溶剂选自沸点高于反应温度的有机溶剂，例如甲苯、丙酮、氯仿、二甲苯。

所述连续反应在微反应器中进行。

所述微反应器为管式反应器。

所述管式反应器的内径为2～5mm。

反应器总体积在1～5L范围内。

可根据反应需要灵活调整管路长度。

所述2-甲氧亚胺基乙酰乙酸乙酯、1,3-二卤代-5,5二甲基海因和质子酸的混合溶液在微反应器中的进料速度为10～20g/min。

发明人通过实验发现，微反应器的内径、体积等参数与进料速度共同作用影响反应时间和收率，但是微反应器的内径、体积等参数与进料速度对反应时间、收率的影响并未表现出明显的规律，在上述参数下可最大限度地缩短反应时间，提高产物收率。