[发明专利]一种稳定的仑伐替尼胶囊及其制备方法

说明书

本发明涉及一种稳定的仑伐替尼胶囊及其制备方法。本发明采用拉克替醇‑硅酸铝作为稳定剂，提高了仑伐替尼的药物稳定性，降低颗粒的引湿性，大大改善了药物组合物因在储存过程中吸湿导致表面逐渐凝胶化造成的溶出度显著下降的问题，同时克服了现有技术在湿法制粒干燥过程中水分必须烘干至2%以下以保证成品水分的问题。本发明有效解决了中间体和成品储存过程对环境湿度控制要求严格的问题，从而节约了生产及储存成本。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，一种稳定的仑伐替尼胶囊及其制备方法。

背景技术

仑伐替尼（Lenvatinib），又名乐伐替尼，化学名为4-[3-氯-4-（环丙基氨基羰基）氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，结构式如下：

仑伐替尼甲磺酸盐是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，其靶向VEGFR1-3、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1-4、转染重排受体（RET）、KIT、以及血小板源性生长因子受体（PDGFR）。其胶囊制剂于2015年2月获得美国FDA批准，用于局部复发性或转移性、进行性、放射性、碘难治性分化型甲状腺癌患者的治疗。

原研公司专利CN 101001629中提供了一种包含以5%（w/w）水溶液或悬浊液的pH值在8以上的化合物作为稳定剂，以硅酸或其盐或他们的溶剂合物为抗凝胶剂的药物组合物，该组合物在加湿·加热保存条件下的分解或在药物组合物表面的凝胶化被降至足够低的水平，稳定性高。原研公司专利CN 102470133公开了一种仑伐替尼胶囊剂，包含喹啉衍生物和碱性物质作为必须成分的组合物，碱性物质指碱性的无机盐，列举碳酸镁、碳酸钙、碳酸锶、碳酸钡、碳酸钾、磷酸氢钙、氧化铁等，且工艺要求颗粒水分含量2%以下。

针对原研专利技术存在的溶出度问题，专利CN 106551935A中公开了一种乐伐替尼的药物组合物，包括甲磺酸乐伐替尼、无水磷酸氢钙、稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂，该专利公开了制剂在0.1mol/L盐酸中的溶出度数据，但经过发明人试验获知原研专利技术的市售产品在0.1mol/L盐酸中15min内溶出度也在90%以上，在稳定性过程中的溶出度变化也不显著。但由于仑伐替尼的PKa约为5，在0.1mol/L盐酸中的溶解度大，溶出快，制剂在稳定性过程的体外溶出行为变化无法通过0.1mol/L盐酸中的溶出结果表现出来，本发明发明人而经过实验发现，制剂在pH4.0~pH5.0介质中的溶出曲线能够良好的展示出制剂在稳定性过程中的溶出变化。而实现结果发现，现有专利技术的药物组合物制剂在稳性过程中，在pH4.5介质中的溶出速度显著变慢。

在目前市售的仑伐替尼药物制剂中，处方中所占比例比较大的稀释剂多为甘露醇、微晶纤维素、山梨醇、淀粉等，基本为亲水性或易吸湿性辅料，制备含药颗粒后，颗粒更容易吸湿，颗粒水分增加较为显著，水分的增加会使仑伐替尼药物在储存过程吸湿显著进而导致表面逐渐凝胶化，溶出度逐渐下降。而现有技术为了提高制剂的稳定性，保证溶出度能够保持在标准内，一般会尽量降低制剂中间体的水分，例如在干燥工序中提高干燥温度或延长干燥时间等措施控制颗粒水分至2%甚至更低的范围，或者是提高储存条件的要求，如增加包装、生产设备及生产环境通风的系统均增加除湿设备，严格控制环境温湿度等措施。上述操作无疑大大提高了生产成本，尤其是专利技术中为了避免仑伐替尼表面产生凝胶化，在处方中增加了碳酸镁、碳酸钙等疏水性无机盐，发明人经过实验发现，使用该配方在制粒工序在所需要加入的比常规制剂更多的润湿剂以达到制粒效果，这使得干燥过程需要消耗更多的产能。