[发明专利]一种二丁酰环磷腺苷类化合物及其金属盐的制备方法

说明书

本发明公开了一种二丁酰环磷腺苷类化合物及其金属盐的制备方法。其中，二丁酰环磷腺苷类化合物的制备方法包括以下步骤：非质子溶剂中，在有机碱存在下，所述的如式I所示的环磷腺苷与正丁酸酐进行如下所示的酰化反应得二丁酰环磷腺苷类化合物，所述的二丁酰环磷腺苷类化合物的阴离子如式II所示，其中，所述的二丁酰环磷腺苷类化合物的阳离子为H⁺和/或所述的有机碱与H⁺形成的阳离子，所述的非质子溶剂与所述的如式I所示的环磷腺苷的体积质量比为(2～40):1ml/g。本发明的二丁酰环磷腺苷类化合物的制备与传统工艺相比，省去了单独季铵盐制备，溶剂用量小，生产周期缩短。本发明最终产品液相含量高于99％，简化了制备工艺，适于工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及一种二丁酰环磷腺苷类化合物及其金属盐的制备方法。

背景技术

二丁酰环磷腺苷钙为第二信使-环磷腺苷(cAMP)的衍生物的成盐产品，它作为G蛋白耦联型受体药物，在肌体内起着重要的作用。二丁酰环磷腺苷钙可以在体内参与细胞能量代谢和蛋白质合成，从而保护濒死的细胞，加速修复过程，使肾小管的完整性得以保护，进而改善肾内血流动力学和循环，增加肾血流量，达到保护肾脏功能的作用。二丁酰环磷腺苷钙具有广泛的细胞活化功能，可参与人体内糖、脂肪、蛋白质三大代谢的调节，对扩张血管，舒张平滑肌，改善心肌缺血缺氧，特别对心肌细胞的损伤修复及减轻缺血区再灌注的损伤有着十分重要的作用。

二丁酰环磷腺苷钙临床上主要用于心绞痛、急性心肌梗死的治疗，亦可用于治疗心肌炎、心源性休克、手术后网膜下出血和银屑病，也可作为辅助抗癌药物用于临床治疗，如白血病等。

目前二丁酰环磷腺苷钙传统的化学合成方法包括(1)成三乙胺盐；(2)与酰化试剂发生酰化反应；(3)形成相应的钙盐。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是现有技术中制备二丁酰环磷腺苷类化合物及其金属盐的方法较为单一，提供一种二丁酰环磷腺苷类化合物及其金属盐的制备方法。本发明与传统工艺相比，省去了单独季铵盐制备，生产周期缩短。

本发明提供了一种二丁酰环磷腺苷类化合物的制备方法，其包括以下步骤：非质子溶剂中，在有机碱存在下，将如式I所示的环磷腺苷与正丁酸酐进行如下所示的酰化反应，得二丁酰环磷腺苷类化合物；

其中，所述的二丁酰环磷腺苷类化合物的阴离子如式II所示，所述的二丁酰环磷腺苷类化合物的阳离子为H⁺和/或所述的有机碱形成的阳离子，所述的非质子溶剂与所述的如式I所示的环磷腺苷的体积质量比为(2～40):1ml/g。

在所述的二丁酰环磷腺苷类化合物的制备方法的某一方案中，某些技术特征如下所述，未涉及的技术特征如上任一方案所述(以下简称“在某一方案中”)：

所述的非质子溶剂为本领域常规的非质子溶剂；所述的非质子溶剂可为四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环、吡啶和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两者以上的混合物，优选为四氢呋喃、吡啶和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两者以上的混合物；更优选为四氢呋喃、吡啶或N,N-二甲基甲酰胺；还优选为吡啶或N,N-二甲基甲酰胺。

在某一方案中，较佳地，所述的非质子溶剂与所述的如式I所示的环磷腺苷的体积质量比为(4～30):1ml/g，例如5:1ml/g、15:1ml/g或30:1ml/g。

在某一方案中，所述的有机碱为本领域常规的有机碱，所述的有机碱为二异丙基乙胺、三乙胺、4-吡咯烷基吡啶或4-二甲氨基吡啶；优选为二异丙基乙胺或三乙胺。

在某一方案中，所述的有机碱与所述的如式I所示的环磷腺苷的摩尔比为(0.5～4):1，例如1.2:1、3.5:1或0.8:1；优选为(0.8～3.5):1。