[发明专利]1,3-苯二氮卓类化合物的合成方法及抗癌活性

说明书

本发明公开了一种具有抗癌活性的1,3‑苯二氮卓类化合物及其合成方法，属于药物开发技术领域。1,3‑苯二氮卓类化合物，结构通式为：合成方法为：将N‑芳基脒1、炔丙醇酯类化合物2、铑或钌催化剂、添加剂和有机溶剂混合，升温反应得到1,3‑苯二氮卓类化合物3。本发明合成方法具有原料简单易得、操作简便、条件温和、底物适用范围广等优点，该类化合物具有显著的HeLa或Ramos等癌细胞抑制活性，为潜在的候选药物分子结构。

技术领域

本发明属于有机合成和药物发现技术领域，具体涉及1,3-苯二氮卓类化合物的合成方法及抗癌活性。

背景技术

众所周知，多种1,3-苯二氮卓类化合物都具有显著的抗癌、镇痛和缓解抑郁等药物活性，并已在临床得到广泛应用，对保障生命健康和提高生活质量作出了重要贡献，然而现有1,3-苯二氮卓类化合物活性研究真正应用临床，并成功上市的药物并不多。

因此，研究并开发新1,3-苯二氮卓类化合物的抗癌类候选药物，找到比现有药物类具有更好活性，然后再进行结构改造，从而筛选出更具潜力的药物分子结构仍然非常值得期待。

同时，1,3-苯二氮卓类化合物的合成发展了一些可靠的方法，但这些方法往往存在原料不易得到、合成路线长、产物结构单一和原子经济性低等问题。采用从简单易得的原料出发，开发经过简便的步骤即可合成1,3-苯二氮卓类化合物的绿色高效新方法，具有十分重要的理论意义和实用前景。

发明内容

为了克服上述技术缺陷，本发明首先提供了一类新的1,3-苯二氮卓类化合物，并研究了其抗癌活性。其次还提供了1,3-苯二氮卓类化合物的合成方法，通过N-芳基脒和炔丙醇酯类化合物之间发生的串联反应，可以高效合成1,3-苯二氮卓类化合物，合成方法具有原料简单易得、操作简便、条件温和、底物适用范围广等优点，该类化合物具有显著的抗癌活性，为潜在的候选药物分子结构。

本发明所提供的具有抗癌活性的1,3-苯二氮卓类化合物，其结构通式为：

其中，R¹为氢、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、取代苯基、取代苯乙炔基或取代苯氧基，取代苯基苯环上的取代基为氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或卤素；R²为C_1-4烷基、C_3-6环烷基、苯基或取代苯基，取代苯基苯环上的取代基为C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或卤素；R³为噻吩基、苯基或取代苯基，取代苯基苯环上的取代基为C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素、硝基或苯基；R⁴和R⁵各自独立为氢、苯基、C_1-4烷基、C_3-6环烷基或共同组成C_5-6环烷基。

本发明还提供了上述结构3化合物在抗癌活性药物中的应用。

进一步地，在上述技术方案中，所述抗癌活性是指抗REC-1、HeLa、Ramos和A549等四种癌细胞活性。

在上述四种癌细胞活性实验中，以HeLa和Ramos癌细胞抑制效果最佳。具体而言，在HeLa癌细胞实验中，3c和3d结果最佳。在Ramos癌细胞实验中3w、3y、3bb、3cc和3ee结果最佳。根据以上结果，上述分子可以作为继续药物筛选的分子进行进一步结构细微修饰。

本发明还提供了上述1,3-苯二氮卓类化合物的合成方法，采用的技术方案为：

1,3-苯二氮卓类化合物的合成方法，包括如下操作：将N-芳基脒1、炔丙醇酯类化合物2、铑或钌催化剂、添加剂和有机溶剂混合，升温反应得到1,3-苯二氮卓类化合物3，反应方程式为：