[发明专利]一种3-氧-N-(4-三氟甲基苯基)丁酰胺的制备方法

说明书

本发明涉及一种3‑氧‑N‑(4‑三氟甲基苯基)丁酰胺的制备方法，其中通过乙酰乙酸乙酯与对三氟甲基苯胺进行酰胺化反应，得到3‑氧‑N‑(4‑三氟甲基苯基)丁酰胺，反应过程以过量的对三氟甲基苯胺作为溶剂，反应过程所采用的催化剂为有机碱催化剂。与现有技术相比，本发明通过乙酰乙酸乙酯与对三氟甲基苯胺进行酰胺化反应，后处理得产物3‑氧‑N‑(4‑三氟甲基苯基)丁酰胺；其中3‑氧‑N‑(4‑三氟甲基苯基)丁酰胺的合成操作简单，成本低、收率高，避免了易挥发有毒有机溶剂的使用以及废气排放，工艺路线绿色环保；所得产物杂质少、目标产物纯度高，原料易回收套用，后处理操作简单，缩短了反应时间，适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药中间体制备领域，尤其是涉及一种3-氧-N-(4-三氟甲基苯基)丁酰胺的制备方法。

背景技术

特立氟胺(teriflunomide)，化学名称为(Z)-2-氰基-3-羟基-N-(4-三氟甲基苯基)-2-丁烯酰胺，特立氟胺由赛诺菲-安万特公司开发，2012年9月12日获得FDA批准上市销售，主要用于多发性硬化症(multiple sclerosis，MS)的治疗。能够显著改善中枢神经系统疾病，也能降低复发率，与现有的药物相比，特立氟胺安全性好，不会引起感染上升或肿瘤的发生，因此是一种理想的治疗复发性多发性硬化症药物，具有较强的竞争力和较好的临床应用前景。多发性硬化症是一种慢性、炎症性、脱髓鞘的中枢神经系统疾病，可引起各种症状，严重的可导致活动性障碍甚至残疾。特立氟胺的上市，为多发性硬化症的治疗提供了更多选择。

3-氧-N-(4-三氟甲基苯基)丁酰胺是制备特立氟胺的重要中间体，中间体生产技术的优劣将直接影响终产品收率的好坏以及成本的高低。故对其生产工艺进行研究以及改进具有十分重要的研究价值和应用意义。

专利WO 2010013159 A1，在反应容器中，加入第一中间体和对三氟甲基苯胺，以二甲苯作为溶剂，回流48小时。浓缩反应混合物，并通过柱层析进行纯化，后得到纯的3-氧-N-(4-三氟甲基苯基)丁酰胺。其中，为使生成的乙醇及时蒸出，则在反应过程中需要不断提高温度，而原料和产物在长时间受热条件下会分解，从而使产物中杂质增多、纯度低、质量差；收率低；溶剂二甲苯的回收以及反应后处理繁琐，生产过程不符合清洁生产工艺要求，不利于工业化操作生产。

文献(BioorganicMedicinal Chemistry,18(22),8035-8043；2010)，是在氮气氛下将第一中间体和对三氟甲基苯胺溶解在甲苯中。后将混合物在回流下搅拌10小时，然后真空除去大部分溶剂。后将混合物减压浓缩，并通过柱层析进行纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1：2)混合物洗脱，得到所需产物3-氧-N-(4-三氟甲基苯基)丁酰胺，产率：36％。其研究中以甲苯作为溶剂，成本高，同时为使生成的乙醇及时蒸出，则在反应过程中需要不断提高温度，而原料和产物在长时间受热条件下会分解，从而使产物中杂质也增多；生产过程不符合绿色生产工艺要求，不利于工业化操作生产。

文献(European Journal of Organic Chemistry,2015(14),3171-3177；2015)，在干燥的反应容器中，加入第一中间体和对三氟甲基苯胺，后加入催化剂三氟甲烷磺酸银和溶剂硝基甲烷，于80℃下搅拌8小时后，通过TLC点板监测反应的完成情况。其研究中所用溶剂毒害系数大，成本高，不利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的就是为了解决上述问题而提供一种3-氧-N-(4-三氟甲基苯基)丁酰胺的制备方法，本制备方法收率高、成本低，避免了低沸点、易挥发有毒有机溶剂的使用以及废气排放，所得产物杂质少、目标产物纯度高，且原料易回收套用，缩短了反应时间，适用于工业化生产。

本发明的目的通过以下技术方案实现：