[发明专利]一种2-氯-6-甲基苯胺的制备方法

说明书

本发明公开了一种2‑氯‑6‑甲基苯胺的制备方法，其以3‑氯‑5‑甲基‑4‑硝基苯胺为起始原料，水为溶剂，硫酸为反应剂，经重氮化反应将氨基消除，再经次磷酸还原获得中间体，最后再以铁粉为还原硝基，经一锅法反应制备2‑氯‑6‑甲基苯胺。本发明反应步骤简短，反应条件温和，产品收率高，成本低，为2‑氯‑6‑甲基苯胺的制备提供了一种通用新方法。

技术领域

本发明属于有机化合物合成技术领域，具体涉及一种2-氯-6-甲基苯胺的合成新方法。

背景技术

2-氯-6-甲基苯胺是一种重要的有机合成中间体，被广泛应用于化学制药、农药和有机合成之中。其结构式如下式Ⅰ所示：

在化学制药和农药方面，2-氯-6-甲基苯胺可作为反应起始原料参与酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼、抗乳腺癌活性的吲唑衍生物以及抑菌活性的2-甲基-6-氯苯基磺酰脲衍生物等的制备过程；有机合成方面，2-氯-6-甲基苯胺可经重氮化反应向芳环中引入肼基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、)等化学基团，从而参与广泛的化学反应。

目前，文献报道的2-氯-6-甲基苯胺制备方法有以下几种：

(1)专利CN110015963A以4-氨基-3-甲基苯磺酸和乙酸酐为原料，氢氧化钠为缚酸剂一锅法制备4-乙酰氨基-3-甲基苯磺酸钠，随后经氯化、脱氨基保护和脱羧反应获得2氯-6-甲基苯胺，其反应路线如下：

该法使用了特定的砜类溶剂作为脱磺酸反应的溶剂，减少了副反应的发生，废液无毒无害，反应操作和后处理方法简单，但是目标产物收率较低，仅为60％。

(2)Thomas A.等以2-氯苯胺为原料，先利用叔丁基锂和甲基叔丁基醚介导2-氯苯胺形成六元环过渡态，随后经溴甲烷进行甲基化反应、酸性条件下使过渡态解离，最终获得产率为65.9％的2-氯-6-甲基苯胺，其反应路线如下：

该方法操作简单、合成路线简洁，但需要使用叔丁基锂作为金属催化剂，具有一定的安全隐患。

(3)董晔等以邻甲苯胺和尿素为起始原料，经缩合反应对氨基进行保护，随后利用氯磺酸与氨水反应在氨基对位形成磺酰胺阻塞基团，然后经脱碳酰基、氯化、水解脱阻塞基团，合成2-氯-6-甲基苯胺，其反应路线如下：

该法利用氯酸钠和浓盐酸代替双氧水和浓盐酸或氯气的氯化方法来合成2-氯-6-甲基苯胺，使合成成本降低；但是，合成步骤繁琐，最终收率较低。

为了克服上述方法的缺点，本发明提供了一种制备2-氯-6-甲基苯胺的新方法，以3-氯-5-甲基-4-硝基苯胺为原料，经重氮化反应和廉价金属还原，一锅法反应制备2-氯-6-甲基苯胺，反应步骤简短，反应条件温和，成本低，收率可达80％以上。

发明内容

本发明旨在提供一种2-氯-6-甲基苯胺的制备方法，其以3-氯-5-甲基-4-硝基苯胺为原料，简洁、价廉、高效地合成2-氯-6-甲基苯胺。

本发明采取的技术方案如下：一种2-氯-6-甲基苯胺的制备方法，以3-氯-5-甲基-4-硝基苯胺(Ⅱ)为起始原料，水为溶剂，硫酸为反应试剂，经重氮化反应将氨基消除，获得式(Ⅲ)的中间体，再经次磷酸还原获得式(Ⅳ)的中间体，最后再以铁粉为还原，经一锅法反应制备2-氯-6-甲基苯胺(Ⅰ)，反应式如下：

进一步地，重氮化反应时加入硫酸和亚硝酸钠，水为溶剂，3-氯-5-甲基-4-硝基苯胺、硫酸和亚硝酸钠的用量摩尔比为：1：(3～4)：(1.0～1.1)；重氮化反应温度为0-5℃。