[发明专利]一种Keap1-Nrf2 PPI抑制剂前药、制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种Keap1‑Nrf2 PPI抑制剂前药、制备方法和用途。本发明提供的前药P‑168将活性化合物168的极性羧酸基团封闭，脂溶性得到提高，透膜性及成药性均有效改善；该前药P‑168在高ROS条件下被还原，释放出药效团168和荧光基团香豆素，激活Nrf2及其下游基因的表达，发挥抗炎活性，同时释放荧光实现可视化监测。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种Keap1-Nrf2 PPI抑制剂前药、制备方法和用途。

背景技术

作为细胞最重要的保护机制之一，Keap1-Nrf2-ARE信号通路是调节体内氧化应激，维持氧化还原平衡的重要通路。该信号通路调节超过100种基因的表达和与氧化应激及细胞存活相关的功能，包括直接抗氧化蛋白，I期和II期亲电子解毒酶，自由基代谢，抑制炎症，谷胱甘肽稳态，蛋白酶体功能，DNA损伤的识别，以及各种相关生长因子及转录因子的表达。Keap1-Nrf2 PPI抑制剂的发现已成为开发针对各种应激的新型分子的有前景的策略。

本课题组曾发现了首个对Keap1-Nrf2 PPI抑制活性达到纳摩尔水平的化合物168，其EC₅₀为28.6nM。但是，该化合物含有极性羧酸基团，脂溶性较差，影响其透膜性及成药性。

发明内容

本发明旨在克服现有技术不足，提供一种Keap1-Nrf2 PPI抑制剂前药、制备方法和用途。本发明上述目的通过如下技术方案实现：

一种Keap1-Nrf2 PPI抑制剂前药，化学结构如下：

上述Keap1-Nrf2 PPI抑制剂前药的制备方法，包括如下步骤：

各步骤试剂和反应条件如下：

(a)将化合物5和适量丙酸钠、丙酸酐、哌啶在120℃条件回流搅拌6小时；

(b)向化合物6的CCl₄溶液中加入适量NBS和AIBN，热回流反应8小时，减压除去溶剂；向得到的残余物中加入适量NaOAc和乙酸，热回流反应12小时；随后，将适量盐酸加入到热的反应混合物中，使反应继续进行30分钟，常温搅拌过夜；

(c)将化合物7和适量吡啶溶解在二氯甲烷中并在冰浴中搅拌10分钟，缓慢加入适量三氟甲磺酸酐，将反应混合物搅拌2小时；

(d)将适量化合物8加入到搅拌的双(频哪醇合)二硼、Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂和KOA的二氧六环溶液中，将反应混合物在氮气保护下回流8小时；在反应完成后，减压除去溶剂，然后将反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤、无水Na₂SO₄干燥、过滤，并在减压下除去溶剂；将粗产物溶于MeOH中，加入适量NaBH₄，常温搅拌反应1小时；

(e)将化合物168溶于二氯甲烷，加入适量DMAP及DCC，常温搅拌半个小时后加入适量化合物9，搅拌过夜；

其中，步骤(e)中化合物168的化学结构式为：

上述Keap1-Nrf2 PPI抑制剂前药在制备抗炎药物方面的应用。

上述Keap1-Nrf2 PPI抑制剂前药在制备抗炎并监控炎症缓解程度的药物方面的应用。

有益效果：

1、本发明提供的前药P-168将活性化合物168的极性羧酸基团封闭，脂溶性得到提高，透膜性及成药性均有效改善；