[发明专利]一种左乙拉西坦的制备方法

说明书

本发明涉及一种左乙拉西坦的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。为了解决现有的需进行拆分处理且污染大的问题，提供一种左乙拉西坦的制备方法，该方法包括：在浓硫酸的作用下，将式Ⅰ化合物(S)‑2‑(4‑氯丁酰胺)丁酸与醇进行酯化反应，得到相应的(S)‑2‑(4‑氯丁酰胺)丁酸酯；将(S)‑2‑(4‑氯丁酰胺)丁酸酯与氨化试剂进行反应，得到氯代丁酰胺；在相转移催化剂和碱的存在下，将氯代丁酰胺进行环合反应转化为左乙拉西坦。本发明能够有效的实现高手性纯度和收率高的效果，无需经过复杂的拆分过程，且整体反应过程的条件温和，整体收率高的效果。

技术领域

本发明涉及一种左乙拉西坦的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。

背景技术

目前，手性药物左乙拉西坦的制备方法也有报道，主要是采用化学拆分法、不对称氢化催化法或以氨基酸为原料来合成左乙拉西坦的方法。如比利时UCB公司开发的一种采用化学拆分法合成左乙拉西坦的方法，以外消旋(R，S)-2-(2-氧代-1-吡咯烷)丁酸为起始原料，以R-(+)-α-甲基苄胺为拆分剂，在苯中拆分，再用强碱处理，得到游离的(S)-2-(2-氧代-1-吡咯烷)丁酸。该酸先与氯甲酸乙酯反应，再与氨气发生氨解反应得到左乙拉西坦。该方法采用苯作为拆分剂，既有较大的危害性。

关于左乙拉西坦的合成，现有的报道中有以(S)-2-氨基丁酸盐酸盐为起始原料，与氯化亚砜和甲醇反应得到(S)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐，再与氨水反应得到(S)-2-氨基丁酰胺盐酸，氨基丁酰胺盐酸盐再与4-氯丁酰氯反应，然后环合得到左乙拉西坦。其使用的卤化剂有三种：氯化亚砜，五氯化磷和草酰氯。五氯化磷和草酰氯具有高毒性和腐蚀性，与水剧烈反应放出毒性气体，且总收率也较低，环合收率只在60％～70％之间。

现有的也有报道的以(S)-2-氨基丁酸为原料与4-氯丁酰氯进行酰化反应制得(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸，再与氯甲酸乙酯等酰化剂反应得到混合酸酐，再通过氨解得(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酰胺；最后在相转移催化剂的存在下进行环合反应得到左乙拉西坦。该路线采用廉价易得的(S)-2-氨基丁酸为起始原料，同样避免了拆分的操作，但是在从羧酸转化为酰胺的过程中，采用了氯甲酸烷基酯类剧毒管制品。在商业化大生产中，存在很大的安全隐患和安全方面的成本投入。现有的也有采用(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸与醋酸酐类进行反应形成相应的中间体，与进行氨基和环合反应得到产物，但是，采用醋酸酐等是易制毒的管制原料，且最重要的是反应的收率低，而且该反应需在回流条件下进行，醋酸酐的刺激性大，环境污染大，且不利于安全生产。

发明内容

本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种左乙拉西坦的制备方法，解决的问题是如何实现无需拆分和减少污染。

本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种左乙拉西坦的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

A、在浓硫酸的作用下，将式Ⅰ化合物(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸与醇进行酯化反应，得到相应的式Ⅱ化合物(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸酯；

B、将式Ⅱ化合物(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸酯与氨化试剂进行反应，得到式Ⅲ化合物氯代丁酰胺；

C、在相转移催化剂和碱的存在下，将式Ⅲ化合物氯代丁酰胺进行环合反应转化为式Ⅳ化合物左乙拉西坦；