[发明专利]一种联苯四氮唑丙酮加合物及其制备方法

说明书

本发明提供了一种奥美沙坦酯新杂质联苯四氮唑丙酮加合物(I)及其制备方法。该物质的制备方法如下：4‑溴甲基三苯基甲基联苯四氮唑与β‑乙酰基乙酸酯发生缩合反应得到三苯甲基联苯四氮唑丙酮加合物中间体，接着在碱作用下发生水解反应，再加酸把反应体系pH调节至酸性，然后加热得到联苯四氮唑丙酮加合物(I)。由此制得的联苯四氮唑丙酮加成物(I)可用于支持该杂质的质量研究及分析方法开发工作，也可用于支持关于该杂质控制的奥美沙坦酯产品的工艺改进。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，特别涉及一种奥美沙坦酯新杂质联苯四氮唑丙酮加合物(I)及其制备方法。

背景技术

奥美沙坦酯(Olmesartan Medoxomil)是由日本Sankyo(三共公司)和美国ForestLaboratories共同开发的一种特异性血管紧张素Ⅱ受体(ATⅠ型)拮抗剂，2002年5月以商品名在美国上市，用于治疗原发性高血压，具有剂量小、起效快、降压作用更强而持久、不良反应的发生率低等明显优点。其化学名为2,3-二羟基-2-丁烯基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[4-(2-1H-四唑-5-苯基)苄基]咪唑-5-羧酸酯环-2,3-碳酸酯，结构式如下式：

在奥美沙坦酯的合成工艺中，我们发现，正常工艺条件下很容易产生一个未知杂质，特别是在某些工艺参数控制不到位的情况下，部分异常批次生产的奥美沙坦酯产品中该杂质含量甚至高达0.4％，因此有必要调查清楚该杂质的产生来源，解析出它的结构，并合成该杂质对照品以供后续的质量研究及工艺改进工作。

发明内容

本发明的目的在于提供一种奥美沙坦酯新的未知杂质联苯四氮唑丙酮加合物(I)及其制备方法，用于支持该杂质的质量研究及分析方法开发工作，并用于支持关于该杂质控制的奥美沙坦酯工艺改进。

本发明首先提供了一种奥美沙坦酯新的未知杂质，命名为联苯四氮唑丙酮加合物，其结构式如下所示：

通过高分辨质谱液质联用(LC-HRMS)及核磁共振结构表征，确定了奥美沙坦酯工艺中的一个关键未知杂质为联苯四氮唑丙酮加合物(I)，并且该杂质未收载于任何官方药典及文献报道中。

本发明更进一步地对联苯四氮唑丙酮加合物(I)的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱进行了解析，该化合物编号如下所示：

表1为联苯四氮唑丙酮加合物(I)核磁共振氢谱解析：

表1