[发明专利]一种倍他米松环氧水解物杂质的制备方法

说明书

本发明属于甾体激素药物的杂质制备技术领域，具体涉及一种倍他米松环氧水解物杂质的制备方法，包括如下步骤，以化合物I为原料，加入5,5‑二甲基海因，在有机溶剂中，碱性环境和催化剂4‑二甲氨基吡啶作用下，进行21位亲核取代反应，得到化合物Ⅱ；将化合物Ⅱ和二溴海因在氟硼酸催化下，进行溴羟化反应，得到化合物Ⅲ；将化合物Ⅲ在碱性条件下，水解环氧化，得到倍他米松环氧水解物杂质；本发明的产物的纯度高，收率高，作为杂质对照品，可用于倍他米松中间体的质量分析，有利于生产过程中药品质量的控制。

技术领域

本发明属于甾体激素药物的杂质制备技术领域，具体涉及一种倍他米松环氧水解物杂质的制备方法。

背景技术

倍他米松是地塞米松的同分异构体，作用与地塞米松相同，但倍他米松的糖代谢及抗炎作用较地塞米松和氢化可的松都强，在原发性肾上腺皮质功能减退症中，可与糖皮质类固醇一起用于替代治疗。也适用于低肾素低醛固酮综合征和植物神经病变所致体位性低血压等。

任何影响药物纯度的物质统称为杂质，杂质研究是药品研发的一项重要内容。杂质研究过程中，有关物质、手性杂质和遗传毒性杂质是药品开发过程中研究重点。9，11β-环氧物-17α-羟基-16β-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-(3,3-二甲基咪唑烷-2,5-二酮)产生的源头是由于中间体在酸性条件下不稳定，在反应过程中体系不可避免的局部偏酸会产生少量的酰胺杂质，该杂质在后续的工艺优化中始终是无法完全避免，因此，该杂质也成了倍他米松中间体质量的关键性杂质。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种倍他米松环氧水解物杂质的制备方法，产物的纯度高，收率高，作为杂质对照品，可用于倍他米松中间体的质量分析，有利于生产过程中药品质量的控制。

本发明的内容为一种倍他米松环氧水解物杂质的制备方法，包括如下步骤，

以化合物I为原料，加入5,5-二甲基海因，在有机溶剂中，碱性环境和催化剂4-二甲氨基吡啶作用下，进行21位亲核取代反应，得到化合物Ⅱ；

将化合物Ⅱ和二溴海因在氟硼酸催化下，进行溴羟化反应，得到化合物Ⅲ；

将化合物Ⅲ在碱性条件下，水解环氧化，得到倍他米松环氧水解物杂质；

具体合成路线如下：

化合物Ⅱ的制备步骤中，有机溶剂为二氯甲烷和丙酮的混合溶剂，反应温度为20-30℃，反应时间为16-24h，碱性试剂为三乙胺。二氯甲烷和丙酮的体积比优选为1:1。反应完成后，减压浓缩掉有机溶剂，加入二氯甲烷，10％盐酸和水分别洗涤体系为中性，二氯甲烷/甲醇重结晶，得到化合物Ⅱ。

化合物Ⅲ的制备步骤中，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，反应温度为-5℃～5℃，反应时间为2-3h，氟硼酸的质量浓度为40％。

具体地，化合物Ⅲ的制备步骤为，将N,N-二甲基甲酰胺先加到体系中，降温至0～5℃，缓慢加入40％氟硼酸，控制温度低于10℃，再将化合物Ⅱ分批次的加入体系中，-5℃～5℃保温搅拌1-2小时，反应完成后，将反应体系缓慢倒入30V冰水中，过滤，滤饼用水淋洗得到粗品化合物Ⅲ。

倍他米松环氧水解物杂质的制备步骤中，有机溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，倍他米松环氧水解物杂质的制备步骤中，反应温度为0-5℃，反应时间为4-6h，碱性物质为氢氧化钠，氢氧化钠的质量浓度为30％。

具体地，倍他米松环氧水解物杂质的制备步骤为，将化合物Ⅲ投入到二氯甲烷和甲醇(3:1)的混合溶剂中，控温至0℃～5℃，缓慢滴加30％氢氧化钠溶液，保温反应4～6小时，反应完成后，冰醋酸调节体系PH＝6-8，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，减压浓缩掉有机溶剂，水置换，过滤得到目标化合物，液相纯度在96％以上。