[发明专利]一种肿瘤靶向性纳米砷剂及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种肿瘤靶向性纳米砷剂及其制备方法和应用，所述纳米砷剂包括转铁蛋白（Transferrin，Tf）载体和As₂O₃药物，所述转铁蛋白载体具有肿瘤细胞靶向及跨膜转运功能；As₂O₃为砒霜的主要成分，对于白血病在内的多种肿瘤细胞具有抑制作用。本发明利用还原剂打开转铁蛋白中的二硫键，利用砷‑硫键的亲和作用，制得了粒径分布均匀并具有还原敏感释药及肿瘤细胞特异性的纳米砷剂，与游离药物相比，纳米砷剂具有显著增强的肿瘤细胞杀伤功能，并具备良好的体内安全性。本发明属于药物制剂领域与生物医药技术领域，对于白血病在内的肿瘤治疗，具有很高的临床应用价值。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域与生物医药技术领域，具体来说涉及一种肿瘤靶向性纳米砷剂及其制备方法和应用。

背景技术

砷剂是我国一味历史悠久的传统药物，无机砷分为三种形式：红砷（As₄S₄，俗称“雄黄”），黄砷（As₂S₃，俗称“雌黄”）以及白砷或氧化砷（As₂O₃，俗称“砒霜”）。近几十年来，临床实践和基础研究证实砷剂在白血病等肿瘤治疗方面具有显著的效果和广泛的应用前景。但是，传统砷制剂的临床应用受到一些问题的制约，如肿瘤细胞选择性差、毒副作用大、生物利用度低等。近年来，有研究人员将纳米技术应用于砷剂的制备，目前纳米砷剂的制备方法主要有：机械粉碎、球磨法、水飞及化学法等，获得的纳米砷剂与传统砷剂相比在药物代谢动力学、生物利用度等生物学效应方面具有明显优势。但这些已报道的纳米砷剂制备工艺复杂，费时耗力；药物颗粒尺寸大且分布不均，大小难以控制；难以靶向肿瘤细胞。因此，纳米砷剂的制备工艺亟需改进和完善。

转铁蛋白（Transferrin，Tf）是内源性蛋白，体内的主要功能为：携带Fe³⁺ 到细胞表面，与细胞表面的转铁蛋白受体（Transferrin receptor, TfR）结合，利用自身的跨膜性能将铁送入细胞内。近年来，转铁蛋白的体内功能引起了药学研究领域的广泛关注。由于肿瘤组织生长旺盛，对铁的需求量大，其表面转铁蛋白受体大量表达，而且与转铁蛋白的亲和性也高于正常组织。因此，转铁蛋白具有肿瘤主动靶向和跨膜转运的功能，是一个理想的靶向载体。利用该特点，可以使药物靶向递送到肿瘤细胞，提高疗效并降低对正常组织的毒性。

然而，利用装铁蛋白进行砷的肿瘤靶向递送，尚未见相关报道。本发明将为改善砷药物的生物学效应及临床应用提供重要依据。

发明内容

发明目的：为了解决砷剂肿瘤选择性差、毒副作用大、生物利用度低的问题，本发明提供了一种肿瘤靶向性纳米砷剂。

本发明还要解决的技术问题是提供了肿瘤靶向性纳米砷剂的制备方法。

技术方案：为了解决上述技术问题，本发明提供了一种肿瘤靶向性纳米砷剂，所述纳米砷剂包括转铁蛋白和As₂O₃制成。

本发明所述转铁蛋白具有肿瘤细胞靶向及跨膜转运功能。

其中，所述As₂O₃与转铁蛋白的质量比为1~4：100。

本发明内容还包括所述的纳米砷剂的制备方法，包括以下步骤：

1）将转铁蛋白溶解于超纯水中，配置成1-5 mg/mL的溶液，加入还原剂，37℃条件下，搅拌5-60 min，得到断开二硫键的转铁蛋白溶液；

2）将As₂O₃粉末溶解于1M的NaOH溶液中，再用1 M的HCL溶液调节pH至5.0~7.0，配置成浓度为1-5 mg/mL的As₂O₃溶液；