[发明专利]暗绿蒿内酯A-R及其药物组合物和应用

说明书

本发明提供结构式(I)所示18个新化合物，暗绿蒿内酯A‑R(artematrolidesA‑R,1‑18)及其制备方法和应用、药物组合物及其应用，涉及药物技术领域。该类化合物暗绿蒿内酯A‑R对人肝癌细胞株HepG2、Huh7和SMMC‑7721具有显著的细胞毒活性，能够与可药用载体或赋型剂组成药物组合物，能够用于制备抗肝癌药物。

技术领域：

本发明属于药物技术领域。具体地，涉及暗绿蒿内酯A-R(artematrolides A-R,1-18)，及其制备方法和应用、药物组合物及其应用。

背景技术：

肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性肝癌，也是世界范围内癌症相关死亡的第二大常见原因。国际癌症研究机构(IARC)最新资料表明，2018年全球肝癌新发人数超过84万，因肝癌导致的死亡人数约为78万。其中，约50％的肝癌新发病例发生在我国。在中国和东南亚，大多数肝炎是由乙肝病毒引起的，而在西方，非酒精性脂肪变性似乎是主要原因之一。HCC是一种复杂的肿瘤类型，存在多种基因畸变。许多信号通路在HCC的起始和发展过程中被激活。HCC给全球造成了极为沉重的疾病负担，但不同地区发病模式差异较大。目前，HCC最有效的根治方法是手术切除，但80％的病例发现时已属中晚期，且多半合并肝硬化及肝功能异常，失去了手术切除治疗的最佳时机。化学治疗是肝癌的重要治疗手段，但其表现出严重的心脏和肾脏毒性。而天然产物具有独特的结构和低毒性，诸多学者旨在从天然产物中找寻抗肝癌活性成分。

蒿属(ArtemisiaL.)系菊科(Asteraceae)为多年生草本植物，全球约有380余种，我国有186种，44变种，特有种82种，遍布全国各地。该属植物具有广泛的药理活性，如抗炎、抗癌、抗真菌感染和抗病毒等作用，且该属植物里一些种为民间常用草药，如黄花蒿(A.annua)、艾(A.argyi)、茵陈(A.capillaris)、奇蒿(A.anomala)、南亚蒿(A.nilagirica)、白莲蒿(A.sacrotum)、蒙古蒿(A.mongolicaFisch)和庵蒿(A.keiskeanaMiq)等植物具有消炎、抗疟疾、腹泻、风寒、瘀伤和风湿性疾病等功效。倍半萜类化合物青蒿素是该属植物最具代表性的天然分子，其不仅具有较好的抗疟活性，还具有一定的抗肿瘤活性。该属植物因其广泛的药用，新颖、多样的次生代谢产物及多种多样的生物活性，越来越受到国内外学者的广泛关注。

暗绿蒿(Artemisia atrovirens)为菊科蒿属为多年生草本植物，又名铁蒿(云南)、水蒿(四川)、大蒿(湖南)、白艾蒿(河南)。主要分布于陕西南部、甘肃南部、安徽、浙江、江西、福建北部、河南南部、湖北、湖南、广东北部、广西北部、四川、贵州、云南。此外，泰国也有分布。暗绿蒿在《中国菊科药用植物化学成分及开发利用》(1998)收录为具有医疗价值的药用植物，但目前有关暗绿蒿的化学成分及其药理活性的研究较少，仅有文献报道其挥发油的化学成分分析。

在本发明发现，暗绿蒿干燥地上部分的乙醇提取物对三株肝癌细胞(HepG 2、Huh7、SMMC-7721)具有较强的细胞毒活性，进一步从中分离得到18个对三株肝癌细胞株具有细胞毒活性的倍半萜二聚体类化合物，暗绿蒿内酯A-R(artematrolides A-R,1-18)。迄今，现有技术中无暗绿蒿内酯A-R(artematrolides A-R,1-18)的报道，也没有其作为有效成分的药物组合物的报道，也没有其药物组合物在制备或治疗肝癌药物中的应用报道。

发明内容：

本发明的目的在于提供一类新的具有药用价值的式(I)所示的暗绿蒿内酯A-R(artematrolides A-R,1-18)，及其制备方法和应用，药物组合物及其应用，该类化合物对肝癌细胞株具有明显的细胞毒活性，能够用于制备抗肝癌药物中。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

本发明提供了一系列倍半萜二聚体类化合物，暗绿蒿内酯A-R(artematrolidesA-R,1-18)，具有如下式(I)所示结构：