[发明专利]一种盐酸度洛西汀的晶型、其制备方法及其应用

说明书

本发明公开了一种盐酸度洛西汀的晶型D、其制备方法及其应用。本发明的盐酸度洛西汀晶型D具有较低的引湿性，易于工业化生产，及后续的制剂操作，质量稳定可靠、具有较好的成药前景。

技术领域

本发明涉及盐酸度洛西汀的晶型、其制备方法及其应用。

背景技术

盐酸度洛西汀(Duloxetine Hydrochloride)，化学名：(+)-(S)-N-甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺盐酸盐，CAS号为：136434-34-9，由美国Eli Lilly公司研发，2004年8月和12月，美国和欧盟分别批准上市，商品名为Cymbalta(欣百达)。盐酸度洛西汀是一种5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SSNRI)，可以抑制神经元对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，由此提高这两种中枢神经递质在大脑和脊髓中的浓度，故可用于治疗某些心境疾病如抑郁症和焦虑症以及缓解中枢性疼痛如糖尿病外周神经病性疼痛和妇女纤维肌痛等。其结构如下：

盐酸度洛西汀结构式

US5362886(申请日：1993.10.12，申请人：Eli Lilly and Company)为化合物合成专利，该专利仅公开了化合物的制备方法。

US2006/0270859A1(申请日：2006.11.30，申请人：Santiago Ini)公开了盐酸度洛西汀的多晶型，包括晶型B和无定形，其中晶型B在2θ值为11.1、12.1、14.9、21.6、24.2处有特征衍射峰。该申请人重复了US5362886中盐酸度洛西汀的制备方法，并将其指定为晶型A，其在2θ值为9.6、13.9、18.1、18.9、20.9、23.4处有特征衍射峰。本专利采用减压旋干的方法除去含水的反应溶剂，耗时耗能。

WO2007119114(申请日：2006.12.12，申请人：Medichem,S.A.)公开了盐酸度洛西汀丙酮溶剂化物，其特征为在5.5、10.5、12.2、16.6,17.9、18.2、18.8、21.1、22.1、23.9、24.5、24.8、25.7、27.7处有衍射峰。该丙酮溶剂化物在甲醇中回流或者加热的条件下，会变成晶型A，存在热不稳定性。

CN101448815A(申请日：2007.5.23，申请人：特瓦制药工业有限公司)公开了盐酸度洛西汀晶型C，该晶型在2θ值为10.5、16.7、23.9、24.8、27.7处有特征衍射峰，TGA图谱上失重为9％，实际上是盐酸度洛西汀丙酮溶剂化物。专利中披露了盐酸度洛西汀晶型C在干燥条件下会转化为晶型A，说明晶型C不稳定，不利于制剂生产。

CN101631783A(申请日：2007.6.21，申请人：箭峰国际有限公司、重庆圣华曦药业有限公司)公开了盐酸度洛西汀晶型I，该晶型在2θ值为9.52、13.82、17.98、18.77、20.78、23.24、24.41、26.35、27.86处有特征衍射峰，熔点为158-160℃，Tp值为172.90℃。该晶型的制备先将草酸度洛西汀放入乙酸乙酯、水体系中，加入氨水使完全溶解，乙酸乙酯层得到游离度洛西汀，再采用反应结晶，将度洛西汀溶解于杂环化合物或者腈类化合物溶液中，然后加到含有HCl的有机溶剂中析晶得到，制备过程繁琐，收率较低(低于70％)。