[发明专利]7-羟基喹啉-4-羧酸的合成方法

说明书

本发明公开了一种7‑羟基喹啉‑4‑羧酸的合成方法，该方法以6‑溴靛红为原料经过与丙酮酸反应得到7‑溴喹啉‑2，4‑羧酸，和硝基苯反应得到7‑溴喹啉‑4‑羧酸，再与甲醇反应7‑溴喹啉‑4‑羧酸甲酯，与NH2Boc反应得到7‑（（叔丁氧羰基）氨基）喹啉‑4‑羧酸甲酯，在盐酸和甲醇溶液中脱去氨基保护得到7‑氨基喹啉‑4‑羧酸甲酯，在浓硫酸中发生重氮化反应生成7‑羟基喹啉‑4‑羧酸甲酯，最后在氢氧化钠水溶液中水解得到7‑羟基喹啉‑4‑羧酸。该合成方法以6‑溴靛红为原料，合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率高，不使用剧毒试剂，易于放大，可进行大规模生产。

技术领域

本发明属于医药中间体合成技术领域，具体涉及一种7-羟基喹啉-4-羧酸的合成方法。

背景技术

7-羟基喹啉-4-羧酸是关键的医药中间体，在药物设计方面有着广泛的应用。例如可以作为氨酰基吲唑免疫调节剂的关键骨架，治疗自身免疫性疾病。7-羟基喹啉-4-羧酸还原成7-羟基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸，然后4位的羧酸与四氢吲唑结合生成氨酰基吲唑；这类氨基酰基吲唑免疫调节剂具有抑制凝血因子FXIIa的作用，通过抑制FXIIa从而生成高分子量激肽原（HK），来调节免疫细胞趋化性，达到治疗血栓和自身免疫性疾病的目的。更这类药物还不显著影响凝血酶激活，因此有非常好的特异性。其中7-羟基喹啉-4-羧酸起到了非常重要的作用（WO2017205296A1）。此外7-羟基喹啉-4-羧酸是一种新型的成纤维细胞活化蛋白（FAP）特异性抑制剂的关揵骨架，FAP作为诊断和治疗癌症的良好靶标，FAP抑制剂在抗肿瘤方面展现了良好的作用。其中7-羟基喹啉-4-羧酸作为关键骨架，4位羧基与7位羟基分别通过酰胺化作用与修饰基团连接，生成了一系列具有FAP选择性抑制剂（Journal ofmedicinal chemistry,2017,60(20)：8385-8393）。由于7-羟基喹啉-4-羧酸在药物设计中有着广泛的应用，因此7-羟基喹啉-4-羧酸为原料合成一系列具有生物活性的化合物已经了药物化学界广泛地关注。7-羟基喹啉-4-羧酸的合成路线也因此成为了药物化学家关注的热点之一。

7-羟基喹啉-4-羧酸现有的合成路线是以4-氯-7-甲氧基喹啉为原料经过钯催化的羰基化反应生成7-甲氧基喹啉-4-羧酸甲酯，再经过水解和脱甲基反应生成7-羟基喹啉-4-羧酸，该方法使用的原料4-氯-7-甲氧基喹啉是一个非商业化的试剂，制备此原料合成路线长，成本高，使用了1,1-双二苯基膦二茂铁二氯化钯作为催化剂，成本较高。另一种合成方法是以7-羟基喹啉-4-基三氟甲磺酸酯为原料在钯催化下生成7-羟基喹啉-4-羧酸甲酯，然后7-羟基喹啉-4-羧酸甲酯在碱性条件下水解生成7-羟基喹啉-4-羧酸，该方法所用原料7-羟基喹啉-4-基三氟甲磺酸酯为非商业化的试剂，制备该试剂需要多步合成，制备成本高，不易大规模生成，使用了钯作为催化剂，价格较高。

发明内容

为了解决以上现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种7-羟基喹啉-4-羧酸的合成方法，避免原合成路线的原料昂贵且不易得、反应过程中使用较为昂贵的化学试剂等问题。

为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：

7-羟基喹啉-4-羧酸的合成方法，包括以下步骤：

第一步：7-溴喹啉-2，4-羧酸的合成

以6-溴靛红和丙酮酸为原料发生重排反应，得到7-溴喹啉-2，4-羧酸；

第二步：7-溴喹啉-4-羧酸的合成

7-溴喹啉-2，4-羧酸在硝基苯溶液中发生消去反应，得到7-溴喹啉-4-羧酸；

第三步：7-溴喹啉-4-羧酸甲酯的合成

7-溴喹啉-4-羧酸在甲醇溶液中发生羧酸的酯化反应，得到7-溴喹啉-4-羧酸甲酯；

第四步：7-（（叔丁氧羰基）氨基）喹啉-4-羧酸甲酯的合成