[发明专利]一种2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的制备方法和应用

说明书

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种2,3,4,6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖酸内酯的制备方法和应用。该制备方法以D‑葡萄糖酸内酯与六甲基二硅氮烷在离子液体中反应，所述离子液体中的阳离子为烷基咪唑鎓离子，所述离子液体中的阴离子为六氟磷酸根、四氟硼酸根、四氯铝酸根或氯离子。上述离子液体高温蒸馏时稳定，反应后溶剂可回收利用，并且该制备方法反应步骤少，原子经济性高，操作条件易于控制。该制备方法可用于卡格列净的制备。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的制备方法和应用。

背景技术

卡格列净(Canagliflozin)化学名称为(1S)-1，5-脱水-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇，是钠葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，通过抑制SGLT2，使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度，在临床用于治疗成年人2型糖尿病。2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯是合成卡格列净的关键中间体。

目前，已公开报道的2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的合成工艺主要由D-葡萄糖酸内酯与三甲基氯硅烷在缚酸剂下合成，或D-葡萄糖酸内酯与六甲基二硅氮烷在二氯甲烷回流制备。前者存在对酸碱度要求高、原子经济性低、污染严重等问题，后者存在六甲基二硅氮烷使用量大、二氯挥发性强、污染严重等问题。因此，有必要开发新的绿色的2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的制备工艺。

发明内容

针对目前2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的合成方法污染严重的问题，本发明提供一种2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的制备方法和应用。

为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下技术方案：

一种2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的制备方法，包括以下操作：将D-葡萄糖酸内酯与六甲基二硅氮烷在离子液体中进行常压反应，反应完成后减压蒸馏去除所述离子液体，得到2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯；所述离子液体中的阳离子为烷基咪唑鎓离子，所述离子液体中的阴离子为六氟磷酸根、四氟硼酸根、四氯铝酸根或氯离子。

该制备方法以上述离子液体作为反应溶剂，该离子液体高温蒸馏时稳定，反应完成后减压蒸馏得到2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯，剩余即为离子液体，该离子液体经水洗干燥等简单处理后即可重新利用，从而减少溶剂带来的污染。并且该制备方法反应步骤少，原子经济性高，操作条件易于控制。

该制备方法合成路线如下所示：

优选地，所述离子液体中的阴离子为六氟磷酸根离子。与其他咪唑类离子液体相比，六氟磷酸离子液体为疏水性离子液体，可水洗后干燥直接使用，其余三种离子液体需水洗、萃取重新生成离子液体使用。并且以六氟磷酸根离子为该离子液体中的阴离子时，产品收率更高。

优选地，所述烷基咪唑鎓离子选自甲基咪唑鎓离子、乙基咪唑鎓离子、丁基咪唑鎓离子、辛基咪唑鎓离子、1,3-二甲基咪唑鎓离子、1-丁基-3-甲基咪唑鎓离子、1-乙基-3-甲基咪唑鎓离子或1-辛基-3-甲基咪唑鎓离子。

优选地，所述D-葡萄糖酸内酯与所述六甲基二硅氮烷的摩尔比为1:2～1:3，采用该比例的原料进行反应，能够进一步提高反应体系纯度。

优选地，所述D-葡萄糖酸内酯与所述六甲基二硅氮烷的摩尔比为1:2.2～1:2.6。

优选地，所述反应的温度为0～45℃，温度过低则会延长反应时间，温度过高则六甲基二硅氮烷易水解而使消耗量增大，且产品颜色为淡黄至黄色，纯度降低。

优选地，所述反应的温度为20～40℃。