[发明专利]一种多肽纳米胶束及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种癌症治疗性多肽纳米胶束，所述多肽能够抑制肿瘤细胞的增殖，所述多肽纳米胶束是由聚乙二醇化磷脂(PEG‑PE)和多肽自组装形成，所述的聚乙二醇化磷脂为聚乙二醇通过共价键和磷脂分子上的含氮碱基结合形成的化合物。具体而言，本发明涉及一种利用PEG‑PE胶束提高多肽生物利用度的方法，并提供了多肽‑PEG‑PE纳米胶束的制备方法和在抑制恶性肿瘤细胞增殖的应用。PEG‑PE和多肽形成的纳米胶束在含血清溶液中具有较好的稳定性，与游离多肽相比，表现出更强的抑制肿瘤细胞增殖的的特性。本发明的多肽‑PEG‑PE纳米胶束为抑制肿瘤细胞增殖和治疗癌症提供可行的方法和技术。

技术领域

本发明属于医药生物技术领域，具体而言，涉及一种多肽纳米胶束，及其制备方法和应用。

背景技术

癌症是目前全球发病和死亡的主要原因，探索与癌症发生、发展及治疗相关的分子标志物具有重要的意义。组蛋白甲基转移酶Zeste同源蛋白2增强子(enhancer of zestehomolog 2，EZH2)是多梳抑制复合体2(PRC2)的酶催化亚基，可通过对核小体组蛋白H3的27位赖氨酸(H3K27)进行甲基化修饰，进而导致下游靶基因的沉默，在细胞凋亡、细胞周期及细胞分化等重要生物学过程中发挥重要作用。现有研究表明EZH2在癌症中高表达，作为表观遗传修饰因子，影响癌细胞的增殖、转移及耐药等生物学行为，在癌症进展中发挥重要的调控作用。因此，发展EZH2的拮抗剂对抑制肿瘤细胞的增殖、提高癌症的治疗效果具有重要的意义。

由于多肽易于设计合成、在人体内易于代谢并且不会带来毒副作用和严重的免疫反应，因此开发EZH2的多肽拮抗剂为癌症治疗提供了新的有效手段和策略。然而，多肽药物通常存在口服给药生物活性低、易降解和体内半衰期短等问题，导致其临床应用受到极大限制，亟需开发新的制剂和改进工艺来改善多肽药物的体内外稳定性，这对于发展多肽药物的临床应用、治疗癌症具有重要的临床意义。

为了提高多肽药物的稳定性和生物利用度，迄今为止人们进行了许多载体方面的研究。例如：利用脂质体包载亲水性或亲脂性多肽虽然能够控制多肽循环的稳定性和生物分布，但是单位质量脂质体中可包载的多肽量通常较低，药物的生物利用度难以达到期望值。利用生物相容性可降解材料(例如聚乳酸或乳酸-乙醇酸共聚物)包裹多肽分子，制成微球制剂，通过高分子材料的降解来控制药物释放，维持有效的血药浓度。但多数微球制剂都存在药物突释及随后的低释现象，会造成血药浓度过高或者过低，此外，微球制剂在生产过程中也容易造成多肽的降解。因此，需要开发新的载体系统来提高多肽的包载量及维持释放期间的有效血药浓度。

聚合物胶束是一类受到广泛关注的新型药物载体，是由两亲性嵌段聚合物在合适的浓度和温度条件下自组装形成的的核-壳结构体系。聚合物型胶束制备工艺简单，生物相容性好，不仅可以有效解决某些药物水溶性差、体循环中降解较快、药物吸收困难及毒副作用大等问题，还能通过渗透滞留增强效应(EPR)实现其在肿瘤病灶区域的富集。聚合物胶束载药体系的疏水核及核壳层能够对水溶性较低的多肽或两亲性多肽具有较高的包载能力，胶束载体的亲水冠能保护多肽不受蛋白酶的降解，增加多肽的体内外稳定性；此外，聚合物胶束具有较好的生物相容性，多肽被胶束化后能够提高其在循环系统中的稳定时间，增加多肽的生物利用度。

发明内容

因此，本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供一种多肽纳米胶束，及其制备方法和应用。

在阐述本发明内容之前，定义本文中所使用的术语如下：

术语“Biotin”是指：生物素。

术语“FITC”是指：异硫氰酸荧光素。

术语“PEG-PE”是指：聚乙二醇化磷脂。

为实现上述目的，本发明的第一方面提供了一种多肽纳米胶束，所述多肽纳米胶束由聚乙二醇化磷脂和癌症靶向性多肽自组装形成，且所述癌症靶向性多肽是能够与过表达EZH2的癌症细胞或癌症组织靶向结合的多肽。