[发明专利]基于TCGA数据库鉴定的一组免疫相关分子标志物在食管癌预后预测中的应用

说明书

本发明公开了基于TCGA数据库鉴定的组织中一组免疫相关分子标志物在食管癌预后中的应用，具体为：建立与食管癌预后相关的免疫基因预后模型；建立模型的方法为：步骤1数据收集和处理，步骤2筛选差异表达基因，步骤3差异表达免疫相关基因的鉴定；步骤4转录因子‑免疫差异表达基因调控网络的转录因子分析与构建；步骤5生存分析；步骤6建立了基于食管癌免疫相关基因的预后风险指数评估模型。

技术领域

本发明涉及肿瘤分子生物学领域，具体为基于TCGA数据库鉴定的一组免疫相关分子标志物在食管癌预后预测中的应用。

背景技术

在全球范围内，食道癌是第七种最常见的癌症，是第六大癌症死亡原因。食管癌患者5 年生存率不到20％，病死率很高，严重影响人类健康。2017年，全球食管癌发病人数和死亡人数分别为473000人和436000人。2020年，美国估计将有约18440人确诊为食道癌，16170 人死于食道癌。食管癌的治疗主要集中在术前化疗或术后放疗化疗。然而，由于癌细胞对化疗药物的耐药性，50％的患者对治疗效果不满意。鳞状细胞癌和腺癌是食管癌的两种病理类型。它们在分布、病因、危险因素和治疗上存在差异。食管鳞状细胞癌占食管癌的90％，在东亚和南非很常见。食管鳞状细胞癌的危险因素很多，如吸烟、酗酒、吃辣的食物和多环芳烃。食管腺癌的主要危险因素为Barrett食管、胃食管反流病等。西方人群食管腺癌的发病率高于亚洲人群。食管鳞癌和腺癌在分子特征上存在差异，特异性基因的变化尤其不同。

近年来，免疫治疗在包括食管癌在内的多种恶性肿瘤中得到了发展，被认为是许多癌症治疗的新希望。一些临床试验表明，免疫检查点抑制剂nivolumab和pembrolizumab可以被认为是食管癌新的标准二线治疗策略。免疫治疗在肿瘤微环境中发挥免疫抑制作用。免疫检查点抑制因子(ICI)包括抗PD1、抗PD-L1和抗CTLA-4。肿瘤免疫微环境包括多种免疫细胞，如树突状细胞(DC)、自然杀伤细胞(NK)、巨噬细胞、T和B淋巴细胞等。然而，只有少数患者因耐药而在临床上受益，一些患者在免疫治疗后病情急剧恶化。因此，为了个体化治疗，有必要确定准确预测可能受益于免疫治疗的患者的生物标志物。

目前已证实，预测免疫检查点抑制效应的因素仅有微卫星不稳定性(M食管癌预后生物标志物及其应用I)、PD-L1、肿瘤突变负荷(TMB)、DNA错配修复缺陷(DMMR)和TIL食管癌预后生物标志物及其应用。一项研究发现免疫相关基因(ABL1、ATF2、ATG5、C6、CD38、HMGB1、ICO食管癌预后生物标志物及其应用LG、IL12RB2和PLAU)与食管鳞癌患者的总体生存密切相关。已有研究建立了预测食管癌生存的免疫基因预后标志物。一项基于食管癌预后生物标志物及其应用ERPINE1、MMP12、PLAUR和Ep食管癌预后生物标志物及其应用8四个基因构建和验证的食管癌免疫标志物的大规模多中心回顾性分析，预测了新辅助放化疗的病理完全缓解，为新辅助放化疗与免疫治疗的结合奠定了基础。陆涵等人的研究表明，CD103+CD8+TIL在食管鳞癌中表现为组织驻留记忆性T细胞表型，并高表达免疫检查点(PD-1、TIM-3)。封闭抗PD-1抗体后，CD103+CD8+TIL诱导产生较强的抗肿瘤免疫。最近，为了帮助寻找个体化的免疫治疗靶点，一些研究在免疫基因组图谱分析的基础上建立了肺鳞状细胞癌、结直肠癌等肿瘤的综合预后指标。然而，免疫相关基因在食管癌两种病理亚型中的预后价值尚未完全阐明。关于免疫相关基因在不同亚型食管癌生存和预后中作用的研究较少。本发明通过生物信息学分析建立了一个新的预后模型指标，筛选出可能受益于免疫治疗的食管鳞癌和食管腺癌患者。

技术问题：综上所述，近年来，免疫治疗已成为肿瘤治疗领域的研究热点。有必要探索预测免疫治疗患者预后的指标，以筛选免疫治疗的受益者。

发明内容

为解决上述问题，本发明公开了基于TCGA数据库鉴定的组织中一组免疫相关分子标志物在食管癌预后中的应用，食管癌基于病理类型分为食管鳞癌和食管腺癌。

基于TCGA数据库鉴定的组织中一组免疫相关分子标志物在食管癌预后中的应用，具体为：建立与食管癌预后相关的免疫基因预后模型；建立模型的方法为：