[发明专利]手性吲哚并吲哚里西啶类化合物及其制备方法

说明书

本发明公开一种手性吲哚并吲哚里西啶类化合物及其制备方法。该化合物如式I所示。制备方法如下：在手性Diph‑Pybox/Cu(OTf)₂催化剂存在的条件下，式II结构通式所示化合物首先发生亲核加成反应，生成酰亚胺正离子中间体，其随后被分子内的富电子单元吲哚环捕获，一步反应形成两个环，反应完毕得到所述式I所示手性吲哚并吲哚里西啶类化合物。本发明使用廉价易得的原料和极其简洁的操作，使烯酰胺发生不对称分子内的亲核串联反应，一步高效高选择性的制备得到手性吲哚并吲哚里西啶类化合物。该方法反应条件温和，操作简便，产率很高，产物的非对映选择性和对映选择性非常高且易分离纯化，产物还可以进一步衍生化，具有很好的应用前景。

技术领域

本发明涉及手性吲哚并吲哚里西啶类化合物及其制备方法，属于医药中间体领域。

背景技术

吲哚和吲哚里西啶都是重要的含氮杂环化合物，广泛的存在于天然产物、药物、农药等活性分子中。由两者并环形成的吲哚并吲哚里西啶类似物(Indolizino[8,7-b]indole)同样在医药、农药、天然产物以及功能材料方面展现出了重要的应用前景，同时还是一类重要的有机合成中间体。Harmicine是1997年从Kopsia griffithii的叶子中中分离得到的，具有良好的抗利什曼原虫和镇痛活性(Phytochemistry,1998,47,145.)；从海绵生物中分离得到的Faascaplysin及其类似物Homofascaplysin B和Homofascaplysin C具有抗菌、抗病毒和抗微生物活性(J.Org.Chem.1988,53,3276；Tetrahedron Letters,2010,54,3530.)；另外，从白坚木属的Subincanum中分离得到的Subincanadines A-C及其生物源类似物具有细胞毒性、展现出良好的抗癌活性(J.Org.Chem.2002,67,6449；Org.Lett.2006,8,4605；Org.Lett.2011,13,5782；ACS Omega 2018,3,5308.)，还是合成Strychnine、Vinblastine、Quebrachamine等天然产物的中间体。

调查研究结果显示，对于吲哚并吲哚里西啶类化合物的合成，常用的方法主要有Pictet-Spengler反应，Bischler-Napieralski反应，酰亚胺正离子环化反应以及环加成反应，但是这几例方法存在复杂环化前体难合成、反应条件苛刻、选择性不高等缺点。

发明内容

本发明的目的是提供一种手性吲哚并吲哚里西啶类化合物及其制备方法。

本发明提供的手性吲哚并吲哚里西啶类化合物，

其结构通式如式I所示，

所述式I结构通式中，*代表手性，为R或S；

R¹选自下述基团中的任意一种：苯基和含有取代基的苯基，所述含有取代基苯基中，取代基选自氟、氯、溴、硝基、甲氧基中的至少一种；

R²选自下述基团中的任意一种：苯基和含有取代基的苯基，所述含有取代基苯基中，取代基选自溴、甲基中的至少一种；

R³选自下述基团中的任意一种：氢原子、氯、甲基、甲氧基。

本发明提供的制备上述手性吲哚并吲哚里西啶类化合物的方法，

其步骤如下：

在手性Diph-Pybox/Cu(OTf)₂催化剂存在的条件下，式II结构通式所示化合物发生不对称分子内的亲核串联反应，反应完毕得到所述式I所示手性吲哚并吲哚里西啶类化合物。