[发明专利]一种莫西沙星的制备方法

说明书

本发明提供了一种莫西沙星的制备方法，包括如下步骤，以1‑环丙基‑6，7‑二氟‑8‑甲氧基‑4‑氧代‑1，4‑二氢‑3‑喹啉羧酸和(S,S)‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷为原料，在有机溶剂中，可选地在缚酸剂存在下，以三配位硼化物阳离子‑氯铝酸离子液体为催化剂，进行缩合反应制备莫西沙星。所述的三配位硼化物阳离子‑氯铝酸离子液体其结构式为BX2L，其中X为卤素原子，L选自4‑甲基吡啶(4‑pic)、咪唑(mim)和二甲基乙酰胺(DMA)配体。本发明的莫西沙星制备方法反应步骤简单、收率高、产品纯度高、条件温和、易于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体而言，涉及一种莫西沙星的制备方法。

背景技术

莫西沙星(Moxifloxacin)，化学名为1-环丙基-7-{(S，S)-2，8-重氮-二环[4.3.0]壬-8-基}-6-氟-8-甲氧-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸，分子式为C21H24FN3O4。盐酸莫西沙星是德国拜耳(Bayer)公司研制开发的第四代氟喹诺酮类广谱抗菌药。本品于1999年6月最先在德国上市，商品名为同年12月获美国FDA批准。盐酸莫西沙星片(规格：0.4g)于2002年进口中国，2005年国内进口上市盐酸莫西沙星氯化钠注射液，商品名为拜复乐。盐酸莫西沙星是广谱和具有抗菌活性的8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药。临床上主要用于治疗急性细菌性鼻窦炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、复杂性腹腔内感染以及皮肤感染等。临床上静脉输注应用的盐酸莫西沙星氯化钠注射液为250ml大容量注射剂；用于抢救危重病患，起效快，疗效显著。

现有文献报道的盐酸莫西沙星的合成方法主要有以下几种：

中国专利CN102952131A中公开了采用甲醇或乙醇溶解硼烷缩合物，然后加浓HCl成盐，这种操作有产生基因毒性杂质氯甲烷、氯乙烷的风险，氯甲烷、氯乙烷作为具有阳性致癌性数据的第1类致突变杂质，在ICHM7附录中被明确指出并规定了其特异性的可接受摄入量。

欧洲专利EP550903A1中公开了使用母核1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯与侧链(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷缩合制得目标化合物。但由于C6-F与C7-F会发生竞争性取代，易产生C6-F被取代的副产物，影响产物收率和纯度，并且其后处理方式多为复杂的萃取操作和柱层析过程，因此要实现大规模工业生产则较为困难。

中国专利CN1022766038A中公开以加替羧酸为原料，经和乙酰硼酸酯螯合后与(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷缩合制备盐酸莫西沙星。

文献1记载了盐酸莫西沙星的合成工艺改进，谭珍友，生物制药与研究，2016年，第10期，第121-122页，记载了对硼螯合反应合成工艺的优化过程，不使用腐蚀和毒性的氯化锌，螯合物与壬烷的缩合产物通过直接酸化继而加水析晶,制备得盐酸莫西沙星，总收率在75％左右。产品纯度高，单个杂质小于0.1％，总杂质小于0.2％。

莫西沙星合成文献较多，其中多采用1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯作为主体原料，与(s，s)-2，8二氮杂双环[4.3.0]壬烷反应得到盐酸莫西沙星中间体，并经过溶解、析晶、萃取、转晶等步骤得到成品盐酸莫西沙星。但是在现有技术中，为提高反应收率，基本上对硼衍生物进行螯合形成螯合物活性反应官能团，而螯合后反应条件苛刻，缩合完毕后仍需要脱除螯合基团，反应路线长，不易工业化。反应过程中，在反应过程中无法避免C7-F及C6-F两个位置间产生的竞争取代，造成成品中混有部分C6-F被取代的副产物，将二者分离需要采用硅胶柱层析分离纯化，不适合工业化生产。

发明内容