[发明专利]一种通过微反应器制备头孢拉定的工艺方法

说明书

本发明公开了一种通过微反应器制备头孢拉定的工艺方法，其包括以下主要原料：混合酸酐与7‑ADCA。该工艺以一定温度、流速的混合酸酐溶液为流动相，一定温度、流速的7‑ADCA溶液为分散相，通过膜分散微反应器均匀、快速混合并反应，制备得到头孢拉定溶液。本发明与现有技术相比的优点在于：本工艺更能精确地控制生产中的各种条件，提高了传质速率，实现了精细、快速、可控的连续化生产化模式，提高了生产效率，同时在生产过程中对液氮的零应用，降低了生产成本，减少了二氯甲烷的排放量，减轻了对环境的污染。

技术领域

本发明涉及头孢拉定制备技术领域，具体是指一种通过微反应器制备头孢拉定的工艺方法。

背景技术

头孢拉定属于第一代头孢菌素类，其特点为耐β内酰胺酶，对耐药性金葡菌肺炎克雷伯菌有较强的杀菌作用，对溶血性链球菌、肺炎球菌、大肠埃希菌、部分变形杆菌等均有抗菌作用。临床上主要用于治疗呼吸道、泌尿道、皮肤、软组织等感染，对胃肠道感染以及骨和关节的感染、败血症、心内膜炎等有较好的疗效和高度安全性，因此临床应用极为广泛，现在头孢拉定的合成工艺主要有酶合成法和化学合成法，酶合成法合成工艺简单，只需要一步肽化即可完成，但是头孢拉定的收率很低，不适合工业化生产。因此工业上主要采用化学合成法进行生产，对于化学合成法制备头孢拉定，只限于传统搅拌釜方式反应。传统反应合成头孢拉定是在混合酸酐中加入大量的液氮进行降温，然后将7-ADCA溶液加入到混合酸酐中，瞬间反应并放出大量的热，再通过外部降温反应4-5小时，最后经过水解、结晶、干燥得到成品。整个反应过程中，液氮的用量很大，同时挥发带走大量的二氯甲烷，造成环境污染，存在一定的安全隐患，这些问题都有待解决，所以需要对此进行改进。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服以上的技术缺陷，提供一种能够实现连续化生产，并且实现了精细、快速、可控的生产化模式的，大大降低了反应体系带来的环境污染的一种通过微反应器制备头孢拉定的工艺方法。

为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案为：一种通过微反应器制备头孢拉定的工艺方法，包括以下步骤：S1：混合酸酐的制备：将双氢邓盐、吡啶、NMA溶解在二氯甲烷中，降温后加入特戊酰氯反应生成混合酸酐。

S2：7-ADCA的溶解：将7-ADCA溶解在二氯甲烷中，降温后加入四甲基胍。

S3：头孢拉定溶液的制备：以一定温度的混合酸酐溶液为流动相，一定温度的7-ADCA溶液为分散相，通过膜分散微反应器均匀而快速混合、反应，制备得到头孢拉定溶液。

本发明与现有技术相比的优点在于：一种通过微反应器制备头孢拉定的工艺方法，包括以下步骤：S1：混合酸酐的制备：将双氢邓盐、吡啶、NMA溶解在二氯甲烷中，降温后加入特戊酰氯反应生成混合酸酐。

S2：7-ADCA的溶解：将7-ADCA溶解在二氯甲烷中，降温后加入四甲基胍。

S3：头孢拉定溶液的制备：以一定温度的混合酸酐溶液为流动相，一定温度的7-ADCA溶液为分散相，通过膜分散微反应器均匀而快速混合、反应，制备得到头孢拉定溶液。

作为改进，所述步骤S1中双氢邓盐加入量设为5～100g，吡啶加入量设为0.1～3ml，NMA加入量设为1～20ml，二氯甲烷加入量设为50～300ml，特戊酰氯加入量设为10～70ml。

作为改进，所述步骤S1中混合酸酐的温度设为-100～0℃。

作为改进，所述步骤S2中7-ADCA溶液的质量浓度设为10%～90%，四甲基胍的体积浓度设为10%-40%。

作为改进，所述步骤S2中7-ADCA溶液的温度设为-100～0℃。

作为改进，所述步骤S3中微反应器中流动相流速设为20～150ml/min，温度设为-100～-0℃，分散相流速设为10～110ml/min，温度设为-100～0℃。