[发明专利]一种D-2-氯丙酰氯的制备方法及D-2-氯丙酰氯

说明书

本发明适用医药中间体合成技术领域，提供D‑2‑氯丙酰氯的制备方法及D‑2‑氯丙酰氯，包括：在反应容器中加入L‑乳酸乙酯以及催化剂，并在‑10～10℃下滴加氯化亚砜，升温至65～70℃进行保温反应；反应结束后，降温至10～30℃，经减压浓缩等处理后，得D‑2‑氯丙酸乙酯；进而加入树脂、无水甲酸以及水，升温至70～100℃，反应2～5h；反应结束后，降温至10～30℃，进行过滤、蒸馏处理，得D‑2‑氯丙酸；进而在0～5℃下滴加氯化亚砜，升温至45～65℃进行保温反应，经减压浓缩、蒸馏处理，即得。本发明实现了10公斤级规模化生产D‑2‑氯丙酰氯，高收率、高纯度、催化剂可循环利用，无需使用精馏设备。

技术领域

本发明属于医药中间体合成技术领域，尤其涉及一种D-2-氯丙酰氯的制备方法及D-2-氯丙酰氯。

背景技术

D-2-氯丙酰氯是肠外营养剂丙氨酰谷氨酰胺的一个重要中间体，丙氨酰谷氨酰胺是肠外营养的一个组成部分，适用于需要补充谷氨酰胺的病人，包括处于分解代谢和高代谢状况的病人。同时D-2-氯丙酰氯也是抗炎镇痛药物氯索洛芬钠的起始原料。

现有的D-2-氯丙酰氯的合成方法主要以无水L-乳酸或L-乳酸酯为原料；其中，以无水L-乳酸为原料，与氯化试剂氯化亚砜在吡啶等有机氮碱的催化下，一步合成D-2-氯丙酰氯的方法。由于无水L-乳酸会发生部分自聚，聚乳酸降低了原料含量，且市售的大宗量L-乳酸都是含水的，无法用于氯化亚砜这类忌水型的反应体系，此方法限制了规模化生产。同时，此方法采用一步法合成，副产物量多，后续精馏分离难度大。

另外，现有技术也有采用L-乳酸甲酯代替无水L-乳酸为原料，通过氯代、水解、氯酰化三步合成D-2-氯丙酰氯。但此方法在D-2-氯丙酸乙酯水解合成D-2-氯丙酸的步骤中，使用氢氧化钠水溶液作为反应体系，D-2-氯丙酸乙酯的氯代基团存在水解风险，且后处理需要盐酸调pH，氯仿多次萃取，操作复杂，收率较低。同时，此方法的产品D-2-氯丙酰氯需要精馏分离，增加了规模化生产的设备和能耗成本。

由此可见，现有D-2-氯丙酰氯的合成方法存在收率低、试剂无法循环使用、需要引入精馏设备导致高成本的问题。

发明内容

本发明实施例的目的在于提供一种D-2-氯丙酰氯的制备方法，旨在解决现有D-2-氯丙酰氯的合成方法存在收率低、试剂无法循环使用、需要引入精馏设备导致高成本的问题。

本发明实施例是这样实现的，一种D-2-氯丙酰氯的制备方法，包括：

在反应容器中加入L-乳酸乙酯以及催化剂，并在温度为-10～10℃的条件下滴加氯化亚砜，待所述氯化亚砜滴加完成后，温度升至65～70℃进行保温反应，所述L-乳酸乙酯与催化剂的重量比为1:0.003～0.009，所述L-乳酸乙酯与氯化亚砜的重量比为1:1.0～1.3；

待保温反应结束后，将温度降至10～30℃，经减压浓缩、洗涤、干燥以及过滤处理后，得D-2-氯丙酸乙酯；

在所述D-2-氯丙酸乙酯中加入树脂、无水甲酸以及水，升温至70～100℃，反应2～5h，所述D-2-氯丙酸乙酯与无水甲酸重量比为1:0.8～1.3，体系含水量为7％～15％；

待反应结束后，降温至10～30℃，进行过滤、蒸馏处理，得D-2-氯丙酸；

在温度为0～5℃的条件下，在所述D-2-氯丙酸中滴加氯化亚砜，待所述氯化亚砜滴加结束后，将温度升至45～65℃进行保温反应，所述D-2-氯丙酸与氯化亚砜的重量比为1:1.1～1.4；

待保温反应结束后进行减压浓缩、蒸馏处理，得D-2-氯丙酰氯。

本发明实施例的另一目的在于一种D-2-氯丙酰氯，所述D-2-氯丙酰氯是由权利要求1-9任一权利要求所述的D-2-氯丙酰氯的制备方法制备得到。