[发明专利]吡唑并杂芳基类化合物的制备方法

说明书

本公开提供了吡唑并杂芳基类化合物的制备方法。具体而言，本公开提供了一种制备通式(I)所示化合物的方法，其中通式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。该制备工艺路线简单、可降低生产成本。

技术领域

本公开涉及用于制备吡唑并杂芳基类类化合物的方法及其中间体。

背景技术

Toll样受体(toll-like receptors；TLRs)是参与先天免疫的一类重要蛋白质分子。TLRs是单体跨膜的非催化性受体，通常在岗哨细胞如巨噬细胞和树突状细胞中表达，可以识别由微生物产生的结构保守的分子。一旦这些微生物突破如皮肤或肠道粘膜的物理屏障，就会被TLRs识别，继而激活免疫细胞应答(Mahla,RS.等人,Front Immunol.4:248(2013))。免疫系统之所以具有广泛识别病原微生物的能力，某种程度上是由于Toll样免疫受体的广泛存在。

很多疾病、障碍与TLRs的异常有关，比如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、基底细胞癌(basalcellcarcinoma)、肾细胞癌、骨髓瘤、变应性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺炎(COPD)、溃疡性结肠炎、肝纤维化，HBV、黄病毒科(Flaviviridae)病毒、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV或流行性感冒的病毒感染等。因此运用TLRs的激动剂治疗相关疾病是很有前景的。

目前已有相关的TLR7激动剂专利申请，如WO2005025583、WO2007093901、WO2008011406、WO2009091032、WO2010077613、WO2010133882、WO2011031965、WO2012080730。

WO2018095426公开了一种起效浓度更低，选择性更好(对TLR7有选择性，对TLR8没有激活作用)，激活效果更明显的药物化合物，同时，其对CYP抑制作用弱，是更安全和更有效的TLR7激动剂。如式(I)所示。

鉴于简化制备工艺、降低生产成本的考虑，本公开提供了一种新的制备式(I)所示化合物的方法。

发明内容

本公开(the disclosure)提供了一种用于制备式(I)所示化合物的方法，

或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，

该方法包括：式(I-A)所示化合物与式(I-B)所示化合物反应形成式(I-C)所示化合物的步骤，

其中：

环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

G为CH或N；

X¹为亚烷基或S(O)_m，其中所述的亚烷基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基和杂环基中的一个或多个取代基所取代；

L¹选自-NR⁴-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-OR⁴、-S(O)_m-、-N(R⁴)C(O)-、-C(O)N(R⁴)-、-N(R⁴)S(O)₂-、-S(O)₂N(R⁴)-和共价键；