[发明专利]药物中间体4-溴-2,3-二羟基苯甲醛的合成方法

说明书

本发明提供了一种药物中间体4‑溴‑2,3‑二羟基苯甲醛的合成方法。本发明方法以邻苯二酚为原料，通过无机碱和相转移催化剂作用下的甲酰化反应和溴代反应，成功合成了4‑溴‑2,3‑二羟基苯甲醛医药中间体。本方法具有收率高、副反应少、纯度高、合成步骤短、起始物料常规易得、成本低、环境友好的优点，具有良好的工业化应用前景。

技术领域

本发明属于合成技术领域，具体涉及药物中间体4-溴-2,3-二羟基苯甲醛的合成方法。

背景技术

4-溴-2,3-二羟基苯甲醛(CAS：73275-98-6)，结构为：其两个羟基可以关环形成胡椒环衍生物，胡椒环结构单元与抗肿瘤活性密切相关，其衍生物对人类结肠癌细胞和有多重耐药性的鼻咽癌细胞均有很好的细胞毒活性，其体内药效也显示了极好的肿瘤抑制活性。因此，在新药合成过程中，4-溴-2,3-二羟基苯甲醛是一种非常重要的药物中间体。

但是，目前未见对4-溴-2,3-二羟基苯甲醛合成方法的报道，且市售的4-溴-2,3-二羟基苯甲醛价格非常高昂，达到了上千美金一克，而且纯度普遍只能达到95％～98％，限制了其在药物合成领域的广泛应用。

因此，研究一种收率高、副反应少、纯度高、合成步骤短、起始物料常规易得、成本低、环境友好的4-溴-2,3-二羟基苯甲醛的合成方法具有重要意义。

发明内容

本发明提供了一种药物中间体4-溴-2,3-二羟基苯甲醛的合成方法，包括以下步骤：

(1)式I所示邻苯二酚在相转移催化剂和碱的作用下，与卤仿发生反应得到式II所示2,3-二羟基苯甲醛；

(2)式II所示化合物在碱的作用下与溴素发生取代反应得到式III所示4-溴-2,3-二羟基苯甲醛；

反应路线如下：

进一步地，上述步骤(1)所述相转移催化剂为季铵盐类催化剂，和/或所述碱为无机碱，和/或所述卤仿为氯仿。

更进一步地，上述季铵盐类催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵或十六烷基三甲基溴化铵。

更进一步地，上述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。

进一步地，上述步骤(2)中所述碱为有机碱，优选为胺类化合物。

更进一步地，上述胺类化合物为叔丁胺、二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉、三乙烯二胺或四甲基乙二胺。

进一步地，上述步骤(1)中邻苯二酚与碱、卤仿的摩尔比为1:(1～3):(2～5)；反应条件为：醇与水的混合溶剂中，于温度40℃～100℃下反应4～7小时；优选地，所述醇与水的体积比为1:1，反应时间为5～6小时；更优选地，所述醇为甲醇或乙醇。

进一步地，上述步骤(1)还包括以下后处理步骤：调节pH为3～4，乙酸乙酯萃取，浓缩得固体，加入纯化剂A，加热回流，降至室温搅拌，过滤，烘干滤饼；所述纯化剂A选自甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、乙酸乙酯或二氯甲烷，优选为甲基叔丁基醚。

进一步地，上述步骤(2)中2,3-二羟基苯甲醛与溴素、碱的摩尔比为1:(1～2):(2～5)；反应条件为：在有机溶剂中，于-10℃～-50℃下反应1～3小时；优选地，所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷，反应时间为2～2.5小时。

进一步地，上述步骤(2)还包括以下后处理步骤：升至室温，过滤得固体，加入纯化剂B，加热回流，降至室温搅拌，过滤，烘干得滤饼；所述纯化剂B选自石油醚、正己烷、正庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、二氯甲烷或甲苯，优选为石油醚。