[发明专利]一种苯并咪唑衍生物BI321及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种苯并咪唑衍生物BI321，其化学命名为1-[四氢-3,4-二羟基-5-(羟甲基)呋喃-2-基]-N,N-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，及该化合物的药学上可接受的盐。

2.权利要求1所述的苯并咪唑衍生物BI321的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1：将1H-1,3-苯并二唑-4-羧酸、甲醇、硫酸放入烧瓶中，油浴回流，搅拌过夜；用碳酸氢钠饱和溶液调pH值调节至中性；过滤收集固体并干燥；得到化合物（1），即1H-1,3-苯并二唑-4-羧酸甲酯；

S2：将化合物（1）、ACN和BSA放入闭塞反应瓶中，80-85℃下搅拌10-15分钟；室温下向CH₃CN中添加TMSOTf和 [3,4,5-三（乙酰氧基）氧代戊烷-2-基]乙酸甲酯溶液；将上述溶液在80-85℃下混合搅拌2.5-3 h，真空浓缩，用NaHCO₃溶液溶解，并用乙酸乙酯萃取；将有机层合并，无水硫酸钠干燥，真空浓缩；将残渣用乙酸乙酯/石油醚在硅胶柱上洗脱，得到化合物（2），即甲基1-[3,4-二（乙酰氧基）-5-[（乙酰氧基）甲基]恶唑-2-基]-1H-1,3-苯并二唑-4-羧酸甲酯；

S3：在圆底烧瓶中，冰浴下将Me₃Al加入到Me₂NH与THF的溶液中，然后加入溶于THF中的化合物（2），油浴回流，搅拌过夜，过滤掉固体，滤液真空浓缩，得到化合物（3），即{3,4-二(乙酰氧基)-5-[4-(二甲基氨基甲酰)-1H-1,3-苯并二唑-1-基]恶唑-2-基}乙酸甲酯；

S4：将化合物（3）和NH3-甲醇溶液放入圆底烧瓶中，在室温下搅拌过夜后，反应混合物真空浓缩，通过快速制备高效液相色谱法纯化所得残留物，得到化合物（4），即1-[四氢-3,4-二羟基-5-(羟甲基)呋喃-2-基]-N,N-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺。

3.根据权利要求2所述的苯并咪唑衍生物BI321的制备方法，其特征在于，步骤S1中，1H-1,3-苯并二唑-4-羧酸、甲醇、硫酸的用量比为10～50 g：20～100 mL：5～50 mL。

4.根据权利要求2所述的苯并咪唑衍生物BI321的制备方法，其特征在于，步骤S2中，化合物（1）、ACN、BSA、TMSOTf和[3,4,5-三（乙酰氧基）氧代戊烷-2-基]乙酸甲酯的用量比为：3~9 g：100~350 mL：3~20g：3~20g：2~30g。

5.根据权利要求2所述的苯并咪唑衍生物BI321的制备方法，其特征在于，步骤S3中，油浴温度从60~120℃，二甲胺、THF、Me₃Al、化合物（2）的用量比为1~10 mL：30~100 mL：3~20mL：1~5g。

6.根据权利要求2所述的苯并咪唑衍生物BI321的制备方法，其特征在于，步骤S4中，化合物（3）、NH₃-甲醇的用量比为：1~5g：10~60 mL，制备色谱进行纯化的流动相梯度洗脱条件为：在30分钟内，流动相由含0.5%NH₃·H₂O的 H₂O：CH₃CN=1:0增加到含0.5%NH₃·H₂O的水：CH₃CN=2:1 。

7.一种药物组合物，其特征在于，包括上述权利要求1中所述的化合物和药学上可接受的载体。

8.权利要求1所述的化合物，或者权利要求7所述的药物组合物在制备药剂中的用途。

9.权利要求1所述的苯并咪唑衍生物BI321或者该化合物的药学上可接受的盐在制备抗肿瘤剂中的应用。

10.权利要求1所述的苯并咪唑衍生物BI321或者该化合物的药学上可接受的盐与一种或多种抗癌药剂结合在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用。