[发明专利]一种苯并咪唑衍生物BI321及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种苯并咪唑衍生物BI321及其制备方法，其化学命名为1‑[四氢‑3,4‑二羟基‑5‑(羟甲基)呋喃‑2‑基]‑N,N‑二甲基‑1H‑苯并[d]咪唑‑4‑甲酰胺。本发明的苯并咪唑衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物对MCF‑7、SK‑BR‑3、HCT 116、U‑118 MG、U‑87 MG、MDA‑MB‑468具有优秀的抗肿瘤体内外活性，在制备抗肿瘤药物的上具有较好的应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体地涉及一种苯并咪唑衍生物BI321及其制备方法和应用。

背景技术

恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，近20年来，我国肿瘤死亡率上升了29.42％。在35至59岁的中壮年人群中，肿瘤已列居各类死因之首。有数据显示：我国肿瘤发病率约为200/10万人，每年新发病例约220万人以上，在治患者约600万人以上。肿瘤的治疗方法有手术治疗，放射治疗和化学治疗。目前，化学治疗仍然是临床治疗肿瘤的主要手段。寻找抗肿瘤药物是新药研究的热点之一。近些年来，苯并咪唑类化合物因具有优良的生物活性，备受人们的广泛关注，成为生物学界和化学界学者们研究的热点。其适应症包括：消化道溃疡、寄生虫感染、细菌感染、病毒感染、肿瘤等，尤其表现出具有选择性抑制胶质母细胞瘤和其他肿瘤的功效。发明人意外发现，1-[四氢-3,4-二羟基-5-(羟甲基)呋喃-2-基]-N,N-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺有一定抗肿瘤活性，发明人提出与1-[四氢-3,4-二羟基-5-(羟甲基)呋喃-2-基]-N,N-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺或者该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物相关的发明。

发明内容

发明目的：为解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种苯并咪唑衍生物BI321，其化学命名为1-[四氢-3,4-二羟基-5-(羟甲基)呋喃-2-基]-N,N-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，其对MCF-7、SK-BR-3、HCT116、U-118MG、U-87MG、MDA-MB-468六株肿瘤细胞增殖具有抑制活性。

技术方案：为实现上述技术目的，本发明提供了一种苯并咪唑衍生物BI321，其化学命名为1-[四氢-3,4-二羟基-5-(羟甲基)呋喃-2-基]-N,N-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，其结构式如下所示：

本发明进一步提出了上述苯并咪唑衍生物BI321的制备方法，包括如下步骤：

S1：将1H-1,3-苯并二唑-4-羧酸、甲醇、硫酸放入圆底烧瓶中，油浴回流，搅拌过夜，用碳酸氢钠饱和溶液调pH值调节至中性，过滤收集固体并干燥，得到化合物(1)，即1H-1,3-苯并二唑-4-羧酸甲酯。

S2：将化合物(1)、ACN和BSA放入250mL闭塞圆底烧瓶中，80-85℃下搅拌10-15分钟，室温下向CH₃CN中添加TMSOTf和[3,4,5-三(乙酰氧基)氧代戊烷-2-基]乙酸甲酯溶液，将上述溶液在80-85℃下混合搅拌2.5-3h，真空浓缩，用NaHCO₃溶液溶解，并用乙酸乙酯萃取；将有机层合并，无水硫酸钠干燥，真空浓缩；将残渣用乙酸乙酯/石油醚(1:1)在硅胶柱上洗脱，得到化合物(2)，即甲基1-[3,4-二(乙酰氧基)-5-[(乙酰氧基)甲基]恶唑-2-基]-1H-1,3-苯并二唑-4-羧酸甲酯；

S3：在圆底烧瓶中，冰浴下将Me₃Al加入到Me₂NH与THF的溶液中，然后加入溶于THF中的化合物(2)溶液，油浴回流，搅拌过夜，过滤掉固体，滤液真空浓缩，得到化合物(3)，即{3,4-二(乙酰氧基)-5-[4-(二甲基氨基甲酰)-1H-1,3-苯并二唑-1-基]恶唑-2-基}乙酸甲酯；