[发明专利]促甲状腺素释放激素的制备方法及应用

说明书

本发明提供了一种促甲状腺素释放激素的制备方法及应用，涉及多肽药物制备技术领域，本发明提供的促甲状腺素释放激素的制备方法，在制备Z‑pGlu‑His‑Pro‑NH₂的步骤中，使用乙腈溶解浓缩产物，低温放置后即有结晶析出，避免现有技术中惯用的采用两次乙醚沉淀后再重结晶的方式，工序周期短。并且，使用少量的乙腈溶解，避免使用低闪点的乙醚等试剂。一般区即可进行，对厂房无特殊要求。无安全风险，可工业化。

技术领域

本发明涉及多肽药物制备技术领域，尤其是涉及一种促甲状腺素释放激素的制备方法及应用。

背景技术

促甲状腺素释放激素(thyrotropin releasing hormone)，一种肽类激素，其化学结构式为pGLU-His-Pro-NH₂。由下丘脑室旁核内的一些神经细胞合成、分泌。经垂体门脉系统输送至腺垂体。由焦谷氨酸、组氨酸和脯氨酰胺组成。促甲状腺素释放激素能够促使腺垂体分泌促甲状腺激素(TSH)，并通过TSH影响甲状腺的分泌。此外，促甲状腺素释放激素还具有促进生乳素、催产素和辊压素的分泌，以及影响大脑的机能，如抗抑郁、改变睡眠觉醒和行为的生理功能。因此，作为药物，促甲状腺素释放激素的需求量日益增加。

张家瑾等(张家瑾，张绍东，盛树力.促甲状腺素释放激素合成法的改进[J].首都医学院学报，1990(04):276-278.)提供的促甲状腺素释放激素合成法的改进包括依次制备Z-pGlu-ONB、Z-pGlu-His-OH、H-Pro-OCH₃→H-Pro-NH₂、Z-pGlu-His-Pro-NH₂和氢解制备pGlu-His-Pro-NH₂。其在制备Z-pGlu-His-Pro-NH₂的工序中，需要两次乙醚沉淀，重结晶，需72小时以上，耗时较长。且乙醚使用量大(得产物3.22克需1.5L乙醚)，乙醚闪点为-40℃，对操作环境温度、通风设施、厂房防爆要求高。产业化安全隐患极大。

一种促甲状腺素释放激素及其可药用盐的制备方法(申请号CN201010137327.5)包括制备Z-pGlu-His-Pro-NH₂和氢解制备pGlu-His-Pro-NH₂，在制备Z-pGlu-His-Pro-NH₂的工序中涉及两次乙醚沉淀，重结晶，耗时较长。乙醚使用量大(得产物12.6克需约4L乙醚)，且对沉淀物溶解时，采用加热进行助溶，溶解液闪点低(优选的乙醇闪点13℃、异丙醇闪点为12℃)乙醚闪点为-40℃，异丙醚为-28℃。对操作环境温度、通风设施、厂房防爆要求极高。产业化采用加热方式进行溶解，再倒入低闪点的乙醚等溶剂中沉淀。安全隐患极大，不可行。

由此可知，现有的促甲状腺素释放激素制备工艺，均采用两次乙醚沉淀，重结晶，耗时较长。且使用大量的低闪点的乙醚。安全隐患极大，难以实现工业化生产。因此，如何能够安全、高效地实现促甲状腺素释放激素的合成制备，成为亟待解决的问题。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种促甲状腺素释放激素的制备方法，以至少缓解现有技术中存在的技术问题之一。

本发明提供了一种促甲状腺素释放激素的制备方法，所述制备方法依次包括制备Z-pGlu-ONB、制备Z-pGlu-His-OH、制备Z-pGlu-His-Pro-NH₂和氢解Z-pGlu-His-Pro-NH₂，得到所述促甲状腺素释放激素；

其中，制备Z-pGlu-His-Pro-NH₂的步骤包括：

向Z-pGlu-His-OH和Pro-NH的混合溶液中加入活化剂反应后浓缩至干，浓缩产物加乙腈溶解后结晶析出，得到所述Z-pGlu-His-Pro-NH₂。