[发明专利]合成卡格列净的新方法

权利要求书

1.一种合成卡格列净的方法，所述方法的反应式如下：

所述方法包括以下步骤：

1)将式2化合物与联硼酸频哪醇酯反应得到式3化合物；

2)将式3化合物与2,3,4,6-四-O-乙酰基-а-D-溴代吡喃葡萄糖化合物反应得式4化合物；和

3)将式4化合物水解制得式1化合物，卡格列净。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤1)中，将2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩(式2化合物)与硼酸频哪醇酯在碱B1和催化剂C1的作用下于S1溶剂中，温度T1下发生反应得到式3化合物。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述溶剂S1选自甲苯、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、甲基吡咯烷酮(NMP)；优选二氧六环；和/或

所述碱B1选自N,N-二异丙基乙胺(DIEPA)、叔丁醇钾、醋酸钾、磷酸钾；优选醋酸钾；和/或

所述碱B1的用量为：1eq–6eq；优选3eq–4eq；和/或

所述催化剂C1为钯金属化合物或镍金属化合物；优选氯化镍、1,1’-双二苯基膦二茂铁二氯化镍(dppfNiCl₂)、四三苯基膦镍、氯化钯、四三苯基膦钯、1,1’-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(dppfPdCl₂)；优选dppfPdCl₂；和/或

所述催化剂C1的用量为：0.5mol％-5mol％；优选1.5mol％-2.5mol％；和/或

所述温度T1为20-150℃；优选40-60℃。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤2)中，式3化合物与2,3,4,6-四-O-乙酰基-а-D-溴代吡喃葡萄糖在碱B2和和催化剂C2作用下于S2溶剂中，温度T2下反应得到式4化合物。

5.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述碱B2为三乙胺、碳酸钾、醋酸钾或磷酸钾；优选磷酸钾；和/或

所述碱B2的用量为：1eq–6eq；优选2eq–4eq；和/或

所述催化剂C2为钯金属化合物或镍金属化合物；优选氯化镍、1,1’-双二苯基膦二茂铁二氯化镍(dppfNiCl₂)、四三苯基膦镍、氯化钯、四三苯基膦钯、1,1’-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(dppfPdCl₂)；优选四三苯基膦钯；和/或

所述催化剂C2的用量为：0.05mol％-5mol％；优选2.5mol％-3.5mol％；和/或

所述溶剂S2选自四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；优选DMF；和/或

所述温度T2为20-150℃；优选70-90℃。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤3)中，式4化合物在碱B3和S3溶剂中脱保护得到产物式1化合物，卡格列净。

7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述碱B3为氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾或叔丁醇钾；优选氢氧化钠；和/或

所述溶剂S3为甲醇、乙醇或异丙醇；优选甲醇。

8.式3所示化合物

9.式3化合物在制备卡格列净中的用途