[发明专利]合成卡格列净的新方法

说明书

本发明公开了一种合成卡格列净的新路线。将2‑(4‑氟苯基)‑5‑[(5‑碘‑2‑甲基苯基)甲基]噻吩(式2化合物)与硼酸频哪醇酯反应制得式3化合物；式3化合物与2,3,4,6‑四‑O‑乙酰基‑а‑D‑溴代吡喃葡萄糖偶联得到式4化合物；式4化合物在碱性条件下水解制得卡格列净(式1化合物)。本发明的制备方法简单，易于控制，产品的转化率高，反应条件温和，便于工业生产。

技术领域

本发明属于医药和精细化工领域。具体地说，本发明涉及卡格列净的新合成方法。

背景技术

全球约有2亿因肥胖引起的2型糖尿病患者，糖尿病是威胁人们生命的第三大杀手。目前，临床上糖尿病的治疗药物主要为胰岛素和口服降糖药两大类。近年来口服降糖药的迅猛发展使2型糖尿病的治疗取得了较大进展。临床上应用的口服降糖药可分为胰岛素分泌促进剂、胰岛素增敏剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、葡萄糖摄取利用促进剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物、二肽基肽酶-IV(DPP–IV)抑制剂和钠-葡萄糖协同运蛋白2(SGLT2)抑制剂等。SGLT2抑制剂因其独特的作用机制、良好的临床疗效以及广阔的市场前景而备受商业界、医药界乃至学术界的关注。

卡格列净(Canagliflozin)，商品名:Invokana，由强生旗下杨森制药公司研制，于2013年3月29日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于用于2型糖尿病成人患者的治疗，以改善血糖控制。Invokana(Canagliflozin)是一种新类型的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂药物，也是在美国获批的首个SGLT2类型糖尿病药物。该药于2013年11月15日也获得了欧盟委员会的批准。结构如下：

卡格列净(Canagliflozin)

专利文献WO2013068850中描述了一种卡格列净的合成方法，其合成路线如下所示：

该路线以2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基噻吩式5为起始原材料，首先制备式5化合物格氏试剂，然后与式5化合物反应制备化合物式8，得到的式8化合物在四丁基氟化铵条件下脱除叔丁基二苯基硅基保护得到产品卡格列净。该路线使用丁基锂，需要-78℃低温操作，对操作要求苛刻，反应危险系数大。

专利文献CN200880106239.X中描述了另一种合成方法，其具体合成路线如下所示：

该路线也是以2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基噻吩式2为原料和三甲基硅基保护的葡萄糖酸内酯在三甲基硅基甲基锂作用下反应得到式9；式9在三乙基硅烷三氟化硼乙醚络合物作用下还原脱除羟基得到式1(卡格列净粗品)；该化合物再经过羟基的乙酰基保护去保护步骤得到纯的产品卡格列净。

然而，该路线的实验条件仍需要低温，操作比较苛刻。另外反应仍需大量烷基锂试剂，从而具有较大的危险性。此外，该方法得到的式1粗品需经乙酰基保护再脱保护，并纯化得到式1所示化合物，从而增加了反应步骤。

因此，本领域急需成本低、操作简便、安全、对人员和环境友好的合成卡格列净的新合成方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的卡格列净合成方法。该方法应能具备操作简便、成本低、收率高等优点；同时还要具备对人员和环境安全、友好等优点。

在第一方面，本发明提供一种合成卡格列净的方法，所述方法的反应式如下：

所述方法包括以下步骤：

1)将式2化合物与联硼酸频哪醇酯反应得到式3化合物；

2)将式3化合物与2,3,4,6-四-O-乙酰基-а-D-溴代吡喃葡萄糖化合物反应得式4化合物；和