[发明专利]一种FXIa抑制剂类化合物及其制备方法和用途在审
| 申请号： | 202011327382.0 | 申请日： | 2020-11-24 |
| 公开（公告）号： | CN114539158A | 公开（公告）日： | 2022-05-27 |
| 发明（设计）人： | 王绍杰;雷玉;张冰 | 申请（专利权）人： | 沈阳药科大学 |
| 主分类号： | C07D233/90 | 分类号： | C07D233/90;C07D403/12;C07D401/14;C07D403/14;A61K31/4178;A61K31/4164;A61K31/4439;A61P7/02;C07C271/22;C07C237/20;C07D209/42;C07D401/12 |
| 代理公司： | 沈阳飞扬灵睿知识产权代理事务所(普通合伙) 21255 | 代理人： | 靳玲 |
| 地址： | 110016 辽*** | 国省代码： | 辽宁;21 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 fxia 抑制剂 化合物 及其 制备 方法 用途 | ||
1.通式I所示的化合物或药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物：
其中，
R1、R2、R3相同或不同，选自氢、氰基、氨基、卤素、硝基、甲酰胺基；
R4为氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
R5为6-10元芳基C1-C4羧酸或它们的衍生物、6-10元杂芳基C1-C4羧酸或它们的衍生物；
R6为氢、卤素、硝基、氨基、C1-C6烷基C1-C4酰胺、C2-C6烯基C1-C4酰胺、C2-C6炔基C1-C4酰胺、C3-C6环烷基C1-C4酰胺、5-10元芳基甲酰胺、5-10元杂芳基甲酰胺，所述杂芳基含有一个N、O或S的杂原子。
2.权利要求1所述的通式I所示的化合物或药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物：
R5为苯基C1-C4羧酸、吲哚基C1-C4羧酸；优选为苯甲酸、苯乙酸、吲哚甲酸。
3.权利要求1或2所述的通式I所示的化合物或药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物：
R6为氢、卤素、硝基、氨基、C1-C6烷基C1-C4酰胺、C2-C6烯基C1-C4酰胺、C2-C6炔基C1-C4酰胺、C3-C6环烷基C1-C4酰胺、5-6元芳基甲酰胺、5-6元杂芳基甲酰胺，所述杂芳基含有1-2个N杂原子；优选为氢、卤素、硝基、氨基、C1-C6烷基C1-C4酰胺、C2-C6烯基C1-C4酰胺、C2-C6炔基C1-C4酰胺、C3-C6环烷基C1-C4酰胺、苯基甲酰胺、嘧啶基甲酰胺、吡啶基甲酰胺。
4.如下的化合物或药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物：
(1)(S)-4-[2-(1-羟基-4-甲基-2-苯基-1H-咪唑-5-甲酰胺)-3-苯丙酰胺]苯甲酸
(2)(S)-4-{2-[1-羟基-4-甲基-2-(2-氰基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺]-3-苯丙酰胺}苯甲酸
(3)(S)-4-{2-[1-羟基-4-甲基-2-(3-氰基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺]-3-苯丙酰胺}苯甲酸
(4)(S)-4-{2-[1-羟基-4-甲基-2-(4-氰基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺]-3-苯丙酰胺}苯甲酸
(5)(S)-4-{2-[1-羟基-4-甲基-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺]-3-苯丙酰胺}苯甲酸
(6)(S)-4-{2-[1-羟基-4-甲基-2-(3-氯苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺]-3-苯丙酰胺}苯甲酸
(7)(S)-4-{2-[1-羟基-4-甲基-2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺]-3-苯丙酰胺}苯甲酸
(8)(S)-4-{2-[1-羟基-4-甲基-2-(3-氯-2氟苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺]-3-苯丙酰胺}苯甲酸
(9)(S)-4-{2-[1-羟甲基-4-甲基-2-(3-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺]-3-苯丙酰胺}苯甲酸
(10)(S)-4-{2-[4-甲基-2-(3-氯-2氟苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺]-3-苯丙酰胺}苯甲酸
(11)(S)-4-{2-[1,4-二甲基-2-(3-氯-2氟苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺]-3-苯丙酰胺}苯甲酸
(12)(S)-4-{2-[1-羟基-4-甲基-2-(3-氯-2氟苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺]-3-苯丙酰胺}苯甲酸甲酯
(13)(S)-4-{2-[1-羟基-4-甲基-2-(3-氯-2氟苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺]-3-苯丙酰胺}苯乙酸
(14)(S)-5-{2-[1-羟基-4-甲基-2-(3-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺]-3-苯丙酰胺}-1H-吲哚-2-甲酸
(15)(S)-5-{2-[1-羟基-4-甲基-2-(3-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺]-3-(4-氟苯基)丙酰胺}-1H-吲哚-2-甲酸
(16)(S)-5-{2-[1-羟基-4-甲基-2-(3-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺]-3-(4-氯苯基)丙酰胺}-1H-吲哚-2-甲酸
(17)(S)-5-{2-[1-羟基-4-甲基-2-(3-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺]-3-(4-溴苯基)丙酰胺}-1H-吲哚-2-甲酸
(18)(S)-5-{2-[1-羟基-4-甲基-2-(3-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺]-3-(4-硝基苯基)丙酰胺}-1H-吲哚-2-甲酸
(19)(S)-5-{2-[1-羟基-4-甲基-2-(3-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺]-3-[(4-氨基)苯基]丙酰胺}-1H-吲哚-2-甲酸
(20)(S)-5-{2-[1-羟基-4-甲基-2-(3-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺]-3-[(4-乙酰氨基)苯基]丙酰胺}-1H-吲哚-2-甲酸
(21)(S)-5-{2-[1-羟基-4-甲基-2-(3-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺]-3-[(4-炔丙酰胺基)苯基]丙酰胺}-1H-吲哚-2-甲酸
(22)(S)-5-{2-[1-羟基-4-甲基-2-(3-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺]-3-{[4-(2-丁炔酰胺基)]苯基}丙酰胺}-1H-吲哚-2-甲酸
(23)(S)-5-{2-[1-羟基-4-甲基-2-(3-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺]-3-[(4-异丁酰胺基)苯基]丙酰胺}-1H-吲哚-2-甲酸
(24)(S)-5-{2-[1-羟基-4-甲基-2-(3-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺]-3-[(4-异戊酰胺基)苯基]丙酰胺}-1H-吲哚-2-甲酸
(25)(S)-5-{2-[1-羟基-4-甲基-2-(3-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺]-3-[(4-特戊酰胺基)苯基]丙酰胺}-1H-吲哚-2-甲酸
(26)(S)-5-{2-[1-羟基-4-甲基-2-(3-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺]-3-[(4-环丙甲酰胺基)苯基]丙酰胺}-1H-吲哚-2-甲酸
(27)(S)-5-{2-[1-羟基-4-甲基-2-(3-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺]-3-{[4-(2-甲基环丙甲酰胺基)]苯基}丙酰胺}-1H-吲哚-2-甲酸
(28)(S)-5-{2-[1-羟基-4-甲基-2-(3-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺]-3-[(4-环丁甲酰胺基)苯基]丙酰胺}-1H-吲哚-2-甲酸
(29)(S)-5-{2-[1-羟基-4-甲基-2-(3-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺]-3-[(4-环戊甲酰胺基)苯基]丙酰胺}-1H-吲哚-2-甲酸
(30)(S)-5-{2-[1-羟基-4-甲基-2-(3-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺]-3-[(4-环己甲酰胺基)苯基]丙酰胺}-1H-吲哚-2-甲酸
(31)(S)-5-{2-[1-羟基-4-甲基-2-(3-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺]-3-[(4-苯甲酰胺基)苯基]丙酰胺}-1H-吲哚-2-甲酸
(32)(S)-5-{2-[1-羟基-4-甲基-2-(3-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺]-3-[(4-吡啶-2-甲酰胺基)苯基]丙酰胺}-1H-吲哚-2-甲酸
(33)(S)-5-{2-[1-羟基-4-甲基-2-(3-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺]-3-[(4-嘧啶-2-甲酰胺基)苯基]丙酰胺}-1H-吲哚-2-甲酸
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