[发明专利]一种FXIa抑制剂类化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及一种FXIa抑制剂剂类化合物及其制备方法和用途，还涉及所述的化合物或含有该化合物的药用组合物，它们的制备方法以及它们在制备FXIa抑制剂中的用途。本发明所述的化合物或药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物如通式I所示。其中，R₁‑R₆如权利要求和说明书所述。本发明还提供了制备所述的通式I化合物的中间体，其结构如式II、III、IV、V、VI所示。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种FXIa抑制剂剂类化合物及其制备方法和用途，还涉及所述的化合物或含有该化合物的药用组合物，它们的制备方法以及它们在制备FXIa抑制剂中的用途。

背景技术

静脉血栓(VT)主要包括深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)，因其相对动脉血栓性疾病较低的致死率，并未受到人们的广泛关注，实际上，仅在美国，每年就有超过10万人死于VT，其已成为继急性冠脉综合征与脑卒中之后，第三大心血管疾病。抗凝药是VT治疗或预防策略的支柱。从70年前肝素应用于临床以来，静脉血栓疾病的治疗与预防有了很大进展，由于抗凝药物有抗凝效应强弱与出血不良反应大小之间的基本线性关的存在，使得寻找出血不良反应低、抗凝效果明确的“更安全、更有效”的新型抗凝药物，成为近年新药研发的热点。

凝血因子Ⅺ(FⅪ)是维持内源性凝血途径所必需的，FXIa似乎是一种强有力的促凝剂信号，FXIa可激活产生大量的凝血酶，凝血酶又可通过反馈激活更多的FXIa，所以FXIa在凝血过程中发挥关键作用。因此，抑制FXIa的药物既可阻断内源性途径同时也能极强的抑制凝血级联反应，从而发挥强大的抗血栓形成作用。同时，依赖FXIa生成的大量凝血酶可激活凝血酶激活的纤溶抑制物而下调纤溶系统。人类凝血因子缺乏大多会引起严重的后果，如FVIII缺陷和人类FIX缺陷症(即甲型及乙型血友病)易引起关节、肌肉内自发性出血，也可见血尿、皮肤於伤及手术后出血，严重者致死。而FXI缺乏病人(C型血友病)该类病人出血表型温和。该类病人很少出现自发性出血，罕见有关节出血和肌肉内出血，出血倾向可发生于创伤或外科手术，尤其是在口腔、鼻和泌尿系统等高纤溶活性部位的创伤或外科手术，而其他外科创伤如整形外科、阑尾切除或皮肤切口等手术极少出现过量出血。从FXI缺陷病人出血表型温和的特点来看，FXI被抑制时出血风险较小。所以，FXIa抑制剂被认为是下一代抗凝药物，得到了广泛的关注和研究。极有可能产生具有重大影响的重磅新药。

目前已研究的FXIa抑制剂主要包括单克隆抗体、反义寡核苷酸、多肽、小分子抑制剂及肽模拟物等。而其中单抗、反义寡核苷酸目前还存在着价格昂贵、起效慢、可能不易控制等不足，因此，研发特异性好、活性强的FXI多肽或小分子抑制剂值得期待，FXIa的相关X射线晶体结构的获得，极大地促进了基于配体和基于结构的药物设计工作。有报道说，中性环状肽类似物，无环的精氨酸-噻吩酮肽类似物，芳香酸衍生物，β-内酰胺和天然氨基酸与含有苯酚结构的芳酸结合物和显示了对FXIa活性位点的抑制活性，证明了小分子抑制剂的可行性。该靶点引起了世界各大实验室和制药公司的关注并得到了多种具有极高研究价值的化学结构，包括德国拜耳制药公司的苯丙氨酸衍生物；美国Suntory制药研究实验室获得的一系列的α-噻唑酮-精氨酸肽类药；Bristol Myers Squibb发表的FXIa抑制剂BMS-262084和在2013年发表的一类四氢喹啉-2,8-芳香二酰胺类药物；日本住友制药公司的1,2,3-三取代的脯氨酸衍生物；日本小野制药公司的1,2,4-三取代吡啶衍生物；BristolMyers Squibb和小野制药公司提出的2-甲基咪唑结构的化合物及Bristol Myers Squibb公司和默克公司作为选择性的FXIa抑制剂或FXIa和激肽释放酶的双重抑制剂的大环内酰胺衍生物。并且已有多个小分子抑制剂进入临床阶段，包括Milvexian(phase II)，BMS-962212(phase II)和EP-7041(phase I)等等。

发明内容

本发明的目的在于提供一种通式I所示的化合物，其具有FXIa抑制作用，可用于制备预防和治疗血栓性疾病的药物。