[发明专利]一种PARP蛋白降解剂及其制备方法与应用

说明书

一种如X‑Y‑Z或X‑Z所示的一种PARP蛋白降解剂及其制备方法与应用：X‑Y‑Z（Ⅰ‑1）或X‑Z(Ⅰ‑2)，X表示PARP蛋白的配体，Z表示E3连接酶的配体，Y表示连接X和Z的链，该化合物可以靶向降解PARP蛋白，进而可用于治疗或预防肿瘤。

技术领域

本发明涉及抗肿瘤药物制备领域，具体涉及一种靶向降解PARP蛋白的化合物及其制备方法与应用。

背景技术

聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]是一种与DNA修复，尤其是DNA单链损伤BER修复密切相关的核酶，包括18种亚型，其中PARP-1在真核细胞内含量最高。当肿瘤细胞DNA受到化疗药物或电离辐射等损伤时，PARP-1很快被激活，并以NAD+为底物，将聚腺苷二磷酸核糖基(ADP)转移到特定蛋白，PARP-1催化特定蛋白聚腺苷二磷酸核糖化(PAR化)，启动DNA修复过程。研究表明，PARP-1参与了BER、HR和NHEJ等DNA修复途径。

PARP抑制剂能够通过抑制PAPR的PAR化功能使受损DNA不能及时得到有效修复，或者PARP抑制剂结合到PARP1(或PARP2)的NAD+结合口袋，造成构象异构，使PARP被捕获在受损DNA处，无法进行后续的修复，二者均可对肿瘤细胞起到杀伤作用。虽然PARP抑制剂在临床已取得惊人的成果，但传统PARP小分子抑制剂并不能影响PARP蛋白的含量，一旦停药，PARP蛋白可以很快恢复活性；易出现耐药的现象。而基于PROTAC技术的PARP蛋白降解剂，即使停药之后，肿瘤细胞也需要一定时间来恢复核内PARP蛋白的含量，可有效持久地抑制肿瘤的生长。

目前，已报道了几种PARP1/2降解剂，包括化合物1Zhao,Q.；Lan,T.；Su,S.；Rao,Y.Induction of apoptosis in MDA-MB-231breast cancer cells by a PARP1-targeting PROTAC small molecule.Chem.Comm.2019,55,369-372.化合物2(iRucaparib-AP5)，3(iRucaparib-AP6)，和4(iVeliparibAP6)Wang,S.；Han,L.；Han,J.；Li,P.；Ding,Q.；Zhang,Q.-J.；Liu,Z.-P.；Chen,C.；Yu,Y.Uncouplingof PARP1 trapping and inhibitionusing selective PARP1 degradation.Nat.Chem.Biol.2019,15,1223-1231.化合物5.Cao,C.-G.；Yang,J.；Chen,Y.-w.；Discovery of SK-575as a Highly Potent andEfficacious Proteolysis Targeting Chimera(PROTAC)Degrader of PARP1 forTreating Cancers.J.Med.Chem 2020.DOI:10.1021/acs.jmedchem.0c00821。

基于niraparib衍生物和nutlin-3衍生物的化合物1在MDA-MB-231细胞中特异性诱导PARP1裂解和细胞凋亡。据报道，通过使用不同长度的所有聚乙二醇(PEG)接头制备的化合物2和3是有效且有效的PARP1降解剂，其化合物对大鼠新生心肌细胞最大降解浓度(DC50)分别为36nM和82nM。但是，这些化合物不能完全降解细胞内PARP1蛋白，从而限制了它们的治疗效果。

发明内容