[发明专利]一种硫酸西索米星的制备方法

说明书

本发明提供了一种硫酸西索米星的制备方法，通过将含有西索米星的庆大霉素生产副产物经一次浓缩，硫酸调节pH，弱酸性离子树脂的固定床动态吸附，稀氨水洗涤，浓氨解析，二次浓缩，硫酸再次调节pH，反相树脂的固定床动态吸附，10‑30％醇层析，层析液浓缩后，加入25％的分析纯硫酸调节pH4.0‑5.0，进行转盐，加入3‑10％(W/V)药用活性炭进行脱色，进行喷雾干燥，得到硫酸西索米星，为生产制备硫酸西索米星提供了一种全新的工艺方法，工艺简单，操作方便，既能变废为宝提高企业效益，又能降低废水处理难度，具有较高经济效益和社会价值。

技术领域

本发明属于抗生素类分离纯化领域，尤其是涉及一种硫酸西索米星的制备方法。

背景技术

西索米星(sisomicin，简称SISO)是小单孢菌生物合成的一种氨基糖苷类抗生素，1970年首先由美国先令公司报道关于硫酸西索米星的研究，抗菌谱与庆大霉素相似，对大多数革兰氏阳性菌和阴性菌有很强的抗菌作用，对许多致病菌有抗生素后效应的特点，广泛应用于临床治疗败血症、细菌性心内膜炎、严重的呼吸道感染、肾及尿路感染、皮肤组织和软组织感染、烧伤及手术周围性细菌感染等。在市场上占有相当的份额，中国生产的西索米星原料药约占世界产量的80％。西索米星可以直接用于生产硫酸西索米星注射液，也是半合成抗生素奈替米星(Netilmicin)的合成用母体，西索米星和奈替米星均列入中国国家基本药物名录。国内硫酸西索米星采用传统发酵提取纯化工艺制备，获得途径单一，且工艺复杂，原材料及动力能源消耗大，耗时长，生产成本高。硫酸西索米星的传统生产工艺是由放线菌素属伊尼奥小单孢菌(Micromonospora inyoensis var dengjiangensis)以淀粉、黄豆饼粉等原料经过100～120小时发酵，得到含西索米星约1000U/mL的发酵液，后续通过发酵液酸化处理、树脂吸附、离子交换分离纯化、浓缩、转盐脱色、喷雾干燥等生产工艺流程制得。

庆大霉素是由放线菌素属绛红小单孢菌、棘小单孢菌产生的一组结构相近的多组分的氨基糖苷类抗生素，以C族复合物(C1，C2，C1a，C2a)为主，还含有结构相似的西索米星(SISO)、小诺霉素(C2b)、庆大霉素A、A1、A3、B、B1、X2等多种小组分，目前国内发酵生产庆大霉素时西索米星一般可以达到100-200U/mL，约占发酵液中抗生素总量的5％-10％。2020年版《中国药典》规定硫酸庆大霉素中西索米星不得过2.0％、小诺霉素不得过3.0％、单个杂质不得过2.0％、总杂质不得过4.5％等，在硫酸庆大霉素生产中需要对西索米星、庆大霉素A，庆大霉素B等相关物质进行去除，产生大量副产物作为杂质直接废弃，使得废水中西索米星等抗生素残留量高，环保处理难度大，这些抗生素进入自然水体后造成耐药菌的大量产生，破坏生态环境，危害人类健康。从硫酸庆大霉素生产副产物中提取西索米星等抗生素既能变废为宝提高企业效益，又能降低废水处理难度，主动承担保护环境的社会责任，具有较大的推广价值。

发明内容

有鉴于此，本发明旨在提出一种硫酸西索米星的制备方法，以回收利用硫酸庆大霉素副产物，提取制备硫酸西索米星，为生产制备硫酸西索米星提供一种全系的工艺方法。

西索米星是一种含有双键的水溶性、多元碱性氨基糖苷类抗生素，分子量447.26，分子中含有4个氨基和1个甲基，在水溶液中存在5级解离平衡。

在不同pH的水溶液中能以不同的电化学状态存在，不同价态离子呈现多级解离平衡状态，随着溶液地pH值由高到低而出现逐级解离。当pH＝9.7时，西索米星99％以上是以0价形式存在；pH＝8.0时，0价降为61.3％，而+1价升至33.2％，并开始有5％的西索米星处于+2价；pH值为7.2～7.4时，约75％的西索米星是以+1和+2价的形式存在；pH值6.6～6.8时，则+2和+3价形式占75％以上，并有5％～10％的+4价；pH＝4.6时，有96.2％的西索米星是以+4价形式存在，其余的均为+3价。西索米星的碱性性质决定它宜采用离子交换法进行提取，在溶液pH较低的条件下，将西索米星交换吸附到树脂上；在pH碱性的条件下，将其从树脂上洗脱下来。