[发明专利]化合物作为或制备多巴胺受体拮抗剂中的应用及拮抗剂

说明书

本发明为八种多巴胺受体拮抗剂的发现及应用，拮抗剂为(S)‑衡州乌药碱、(R)‑衡州乌药碱、N‑去甲基亚美罂粟碱、亚美罂粟碱、巴婆碱、O‑去甲基荷叶碱、N‑去甲基荷叶碱和荷叶碱。体外细胞实验表明，(S)‑衡州乌药碱、(R)‑衡州乌药碱、N‑去甲基亚美罂粟碱、亚美罂粟碱、巴婆碱、O‑去甲基荷叶碱、N‑去甲基荷叶碱和荷叶碱对多巴胺I型受体(D1)有拮抗作用；化合物(S)‑衡州乌药碱、(R)‑衡州乌药碱、N‑去甲基亚美罂粟碱、亚美罂粟碱、巴婆碱、O‑去甲基荷叶碱和荷叶碱对多巴胺II型受体(D2)有拮抗作用。本发明提到的D1和D2为治疗精神分裂等精神性疾病、肥胖/代谢失常、免疫系统调节等疾病的药物研发提供了候选化合物。

技术领域

本发明涉及植物中靶向活性分子的发现及应用，具体地说是植物莲的干燥叶(荷叶)中，八种多巴胺受体新拮抗剂的发现及应用，所述的多巴胺受体为多巴胺I型受体(D1)和多巴胺II型受体(D2)。所述的D1受体新天然拮抗剂为：(S)-衡州乌药碱、(R)-衡州乌药碱、N-去甲基亚美罂粟碱、亚美罂粟碱、巴婆碱、O-去甲基荷叶碱、N-去甲基荷叶碱和荷叶碱；所述的D2受体新天然拮抗剂为：(S)-衡州乌药碱、(R)-衡州乌药碱、N-去甲基亚美罂粟碱、亚美罂粟碱、巴婆碱、O-去甲基荷叶碱和荷叶碱。八种多巴胺新拮抗剂用于包括神经衰弱、健忘、精神分裂、运动性神经疾病、心脑血管疾病、炎症、肥胖/代谢失常等疾病中的一种或两种以上病症的治疗。

背景技术

作为与情绪和运动相关的重要药物靶点，多巴胺受体(dopamine receptors)属于G蛋白偶联受体中A类视紫红质样家族¹。纹状体内的多巴胺受体信号传导与一系列精神疾病和免疫相关的病理、生理过程密切相关，如精神分裂²、帕金森氏症^3-4、注意力缺陷多动障碍⁵等其他疾病。多巴胺受体主要包括五个亚型(D1～D5)，分为两个子类：偶联刺激型G_s蛋白的D1样受体(包括D1和D5)，和偶联抑制型G_i蛋白的D2样受体(包括D2、D3和D4)。两个子类的受体有药理差异，如活性化合物的亲和性。D1和D2在脑内有广泛表达，是治疗精神疾病的主要目标^1,6。多巴胺类药物(如安非他命(amphetamine)和利他灵(methylphenidate))作为中枢神经系统的激动剂，有助于控制多动和冲动，治疗药物滥用^7-8。大多数多巴胺拮抗剂被用于精神疾病治疗(如D1特异性的SCH23390⁹，D2特异性的氟哌啶醇(haloperidol)和利培酮(risperidone)¹⁰)和抗癫痫药物(如D2/D3拮抗剂多潘立酮/吗丁啉(domperidone/Motilium)¹¹)。在过去的几十年里，肥胖逐渐对全球公共卫生构成重大威胁¹²。越来越多的研究发现肥胖与多巴胺系统，特别是与D1和D2两种受体的关系¹³。依考匹泮(ecopipam)是D1/D5拮抗剂，在临床二期和三期实验中观察到药物对给药组体重的有效控制，然而三期实验中引起的精神方面副作用使之不能继续用于体重控制¹⁴。根据正电子发射断层成像研究，肥胖者的多巴胺神经循环发生变化，可能会影响饮食引起的肥胖症状的发展¹⁵；但D2表达水平与患者自身身体质量指数(BMI)的关联依然不清晰¹⁶。在高脂肪饮食喂养的小鼠模型上，纹状体D2的过表达通过减少能量消耗，增加小鼠的肥胖倾向¹⁷。然而，因为多巴胺活动而增加饮食这一说法仍存在争议。