[发明专利]一种盐酸帕罗西汀的连续化制备方法

权利要求书

1.一种盐酸帕罗西汀的连续化制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将反式帕罗醇，对甲基苯磺酰氯和溶剂加入反应釜中，加入缚酸剂，于-5～30℃下反应完全；

(2)将上述反应液碱洗，分液，保留有机相，向上述有机相中加入芝麻酚，相转移催化剂和碱液，回流反应完全，分液，保留有机相；

(3)将上述步骤(2)得到的有机相先回流分水，再加入去甲基化试剂和有机弱碱，回流反应完全；

(4)向上述步骤(3)得到的反应液中加入强碱，回流反应完全，水洗，保留有机相，加入盐酸反应析晶得帕罗西汀盐酸盐。

2.根据权利要求1所述的盐酸帕罗西汀的连续化制备方法，其特征在于，步骤(1)中的溶剂选自苯、甲苯、二甲苯和环己烷中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的盐酸帕罗西汀的连续化制备方法，其特征在于，步骤(1)中的缚酸剂选自三乙胺、乙醇胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶、碳酸氢钠或碳酸钠。

4.根据权利要求1所述的盐酸帕罗西汀的连续化制备方法，其特征在于，步骤(1)中反式帕罗醇和对甲基苯磺酰氯用量摩尔比为1:1.2～1.5。

5.根据权利要求1所述的盐酸帕罗西汀的连续化制备方法，其特征在于，步骤(2)中，芝麻酚，相转移催化剂和碱的用量以反式帕罗醇为基准，在所述有机相中加入的芝麻酚，相转移催化剂，碱和反式帕罗醇的用量摩尔比为1.0～1.5:0.03～0.10:5.0～20.0:1。

6.根据权利要求1所述的盐酸帕罗西汀的连续化制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中回流分水后的有机相水分在0.2％以下。

7.根据权利要求1所述的盐酸帕罗西汀的连续化制备方法，其特征在于，所述溶剂是甲苯，有机相回流分水的温度为105-115℃。

8.根据权利要求1所述的盐酸帕罗西汀的连续化制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述去甲基化试剂选自氯甲酸苯酯、氯甲酸乙烯酯或氯甲酸乙酯。

9.根据权利要求1所述的盐酸帕罗西汀的连续化制备方法，其特征在于，步骤(3)中去甲基化试剂和有机弱碱的用量以反式帕罗醇为基准，去甲基化试剂，有机弱碱和反式帕罗醇的用量摩尔比为1.2～1.7:0.1～0.5:1。

10.根据权利要求1所述的盐酸帕罗西汀的连续化制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述有机弱碱选自三乙胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺或4-二甲氨基吡啶。

11.根据权利要求1所述的盐酸帕罗西汀的连续化制备方法，其特征在于，所述反应釜是耐酸耐碱反应釜。

12.根据权利要求1所述的盐酸帕罗西汀的连续化制备方法，其特征在于，所述步骤(4)还包括将得到的帕罗西汀盐酸盐重结晶的步骤，重结晶溶剂选自由任选的甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮组成的组或其与纯化水的混合物。