[发明专利]一种盐酸帕罗西汀的连续化制备方法

说明书

本发明涉及一种盐酸帕罗西汀的连续化制备方法，采以反式帕罗醇和芝麻酚为原料，通过四个步骤得到了盐酸帕罗西汀，反应过程中中间体的纯化步骤少，中间体可以连带溶剂直接进入下一个步骤进行反应，通过控制反应条件，直接得到盐酸帕罗西汀产品。整个生产过程具有产生三废少，成本低，处理工序少的优点。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及盐酸帕罗西汀的连续化制备方法。

背景技术

抑郁症被医学界公认为是一种常见的精神疾病，全球约有3.5亿人患有不同程度的抑郁症，约占全球总人口的4.4％。我国约有5500多万人患有抑郁症，每年因抑郁导致自杀者约100万人左右。针对抑郁症发病率呈逐年上升趋势及其对社会的危害，医学工作者不断开发出新的抗抑郁药物。根据作用机制的不同，目前常用抗抑郁药物可以简单地分为四大类：单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，三环类抗抑郁药(TCAs)，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)，5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)。

盐酸帕罗西汀化学名称为(-)-(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-3-[[(3,4-亚甲二氧基]苯氧基]甲基]哌啶盐酸盐半水化合物，分子式：C₁₉H₂₀FNO₃·HCl·1/2H₂O；分子量：374.84，结构式如下：

盐酸帕罗西汀是一种苯基哌啶类化合物，用于治疗抑郁症，为强力、高效选择性中枢神经5-HT再摄取抑制剂，通过抑制5-HT的主动转运，增高突触间隙5-HT浓度，加强5-HT能神经传导而发挥作用，对去甲肾上腺素和多巴胺再摄取的影响极小，其抗抑郁作用强度与三环类抗抑郁药(TCAs)相似，而副作用明显小于三环类抗抑郁药(TCAs)，属于第三代抗抑郁新药。另外，实验结果显示，盐酸帕罗西汀与毒蕈碱受体、α-肾上腺素受体、β-肾上腺素受体、多巴胺D2受体、组胺H1受体、5-HT2受体几乎没有亲和性，因此，中枢和植物神经系统的不良反应较少。盐酸帕罗西汀由葛兰素史克公司开发并于1991年获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市销售，可用于治疗各种类型的抑郁症，伴有或不伴有广场恐惧的恐惧障碍，以及强迫症，具有起效快、耐受性好的特点。

现有技术中已有多种盐酸帕罗西汀的制备方法被报道，例如CN104447714A和CN102718756A，其均以N-甲基帕罗西汀为原料，该原料价格较高，不适合作为生产盐酸帕罗西汀的起始原料。另外，上述专利盐酸帕罗西汀制备方法的中间产物需经过分液，萃取，洗涤，减压浓缩等提纯操作，工序复杂，这些制备方法只适用于传统生产模式即间歇性批次生产模式，不适合连续化工业生产，生产效率低；此外，上述盐酸帕罗西汀的制备方法由于大量使用溶剂还会产生大量的废液，不利于环境保护的要求。因此，一种安全环保，实现连续化工业生产的盐酸帕罗西汀的制备方法是被期待的。

发明内容

针对现有技术的缺陷，本发明提供一种盐酸帕罗西汀的连续化制备方法，以反式帕罗醇和芝麻酚为原料，采用连续化生产得到高纯度盐酸帕罗西汀，生产过程具有产生三废少，成本低，处理工序少的优点。

为实现上述目的，本发明采用以下方案：

一种盐酸帕罗西汀的连续化制备方法，包括以下步骤：

(1)将反式帕罗醇，对甲基苯磺酰氯和溶剂加入反应釜中，加入缚酸剂，于-5～30℃下反应完全；

(2)将上述反应液碱洗，分液，保留有机相，向上述有机相中加入芝麻酚，相转移催化剂和碱液，回流反应完全，分液，保留有机相；

(3)将上述步骤(2)得到的有机相先回流分水，再加入去甲基化试剂和有机弱碱，回流反应完全；

(4)向上述步骤(3)得到的反应液中加入强碱，回流反应完全，水洗，保留有机相，加入盐酸反应析晶得帕罗西汀盐酸盐。