[发明专利]含硒键的ROS响应型地塞米松脂质体及其制备方法和应用

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及含硒键的ROS响应型地塞米松脂质体及其制备方法和应用。本发明的响应型脂质体，由巨噬细胞高表达叶酸靶向受体、药物活性成分和ROS响应磷脂材料组成；其制备方法包括Di‑Se‑PC磷脂的制备和ROS响应的功能化脂质体制备的方法步骤。该纳米脂质体为典型球形结构，粒径在100~200 nm，且具有明确的靶向性，稳定、高效地实现地塞米松对类风湿性关节炎的ROS响应型输送，能够减少糖皮质激素用药副作用、增强疗效，具有新的临床实用价值。

技术领域

本发明属于医药技术领域，提供一种含硒键的ROS响应型地塞米松脂质体及其制备方法和应用，具体涉及一种靶向治疗类风湿性关节炎的ROS响应型地塞米松脂质体及其制备方法和应用。

背景技术

类风湿性关节炎(RA)是一种慢性炎症自身免疫性疾病，表现为关节肿胀、疼痛和僵直，严重影响了患者的生活质量。临床上治疗RA的方法除外科关节置换治疗外，主要利用抗炎及降低免疫反应的RA药物进行治疗，包括非甾体类抗炎药(NSAIDs)、糖皮质激素(GCs)，抗风湿性药物(DMARDs)和生物技术药物。尽管RA化疗药物能够在一定程度上控制关节炎症、缓解患者痛苦，但非甾体类抗炎药物、糖皮质激素等药物长期应用或大剂量应用会产生一系列的不良反应和副作用，包括胃肠道损害，高血压、骨质疏松、消化性溃疡、胃肠道出血、肝损伤及心力衰竭，限制RA化疗药物的临床疗效及治疗的依从性。此外，研究表明肿瘤坏死因子(TNF-α)阻断剂和IL-6抑制剂等生物技术药物治疗RA效果明显优于传统抗风湿性药物，高昂价格及强烈毒性同样限制了它们广泛地应用。因此，如何趋利避害，扬长避短，最大限度地发挥RA化疗药物的减毒增效，对于RA药物治疗意义重大且具有极大的临床应用前景。

纳米制剂可增加亲脂性药物脂溶性，赋予药物靶向作用，提高其生物利用度，从而实现药物的减毒增效作用。其中，脂质体(Liposomes)是一种或多种磷脂材料组成的纳米囊泡，基于各种天然或合成脂质的纳米系统在RA药物递送方面受到了极大的关注。

发明内容

本发明的目的在于，针对上述现有技术中RA临床治疗药物易引起不良反应和副作用，治疗效果差的缺陷，提供了一种靶向治疗RA的ROS响应型地塞米松脂质体及其制备方法和应用。

为实现上述目的之一，本发明的技术方案如下：

含硒键的ROS响应型地塞米松脂质体，地塞米松负载于Di-Se-PC磷脂药物载体上，并表面修饰DSPE-PEG2000-FA，在水溶液中通过亲疏水作用自组装为新型纳米脂质体制剂，所述Di-Se-PC磷脂的结构式：

所述叶酸靶向受体为二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-叶酸(DSPE-PEG2000-FA)，其结构式：

本发明制备的叶酸靶向ROS响应型地塞米松脂质体形貌为典型球形结构，均一大小；平均粒径为100～200nm，包封率89.96％～95.31％。而且，本发明制备的叶酸靶向ROS响应型地塞米松脂质体稳定性良好，4℃放置两月后，纳米制剂药物包封率无显著性变化(*P0.05)。

为实现上述目的之二，本发明的技术方案如下：

上述含硒键的ROS响应型地塞米松脂质体的制备方法，具体步骤如下：

1)ROS响应型Di-Se-PC磷脂的制备

取硒基丙酸、溴代十八烷严格按照摩尔比1：1溶于质量分数25％的甲醇溶液中，室温下反应48h。反应结束后，利用0.1M稀盐酸调节体系pH＝1，乙酸乙酯萃取，蒸发浓缩产物后过柱纯化产物，得到白色固体，记为中间体；