[发明专利]血管紧张素II受体及内皮素受体双重拮抗剂

说明书

本公开涉及血管紧张素II受体及内皮素受体双重拮抗剂。具体而言，本公开提供了式I所示化合物及其制备方法。该化合物可用于治疗高血压或肾病等疾病。

技术领域

本公开属于医药领域，具体涉及一种血管紧张素II受体及内皮素受体双重拮抗剂及其制备方法。

背景技术

肾素-血管紧张素系统对调节人体血压、体液平衡和电介质平衡方面具有重要的作用，它激活血浆内血管紧张素原生成无升压活性的血管紧张素I(Ang I，十肽)。Ang I在血管紧张素转化酶(ACE)作用下，转变为血管紧张素II(Ang II，八肽)。Ang II有收缩血管，促进醛固酮分泌的作用，它是高血压的主要诱因之一，在高血压病的生理病理中起着重要作用。血管紧张素II受体有四种亚型，即AT1、AT2、AT3、AT4。以AT1和AT2为主，AT1受体几乎介导血管紧张素II受体的所有病理生理功能。血管紧张素II受体拮抗剂作为针对RAS系统抗高血压新药，已表现出亲和力强、选择性高、口服有效、半衰期长、耐受性好等优点。

内皮素(ET)是一种由21个氨基酸组成的肽，且由血管内皮合成并释放。内皮素以三种同工型存在：ET-1、ET-2和ET-3。内皮素是一种强效的血管收缩剂且对血管紧张具有强的作用。已经鉴定出两种不同的内皮素受体，被命名为ETA和ETB。内皮素受体拮抗剂可以用于高血压、肺动脉高压、肾衰、动脉粥样硬化等疾病。

局灶性节段性肾小球肾炎(FSGS)是原发性肾小球肾病的一种，患者常表现为不同程度的蛋白尿和肾病综合征。FSGS预后较差，是成人和儿童终末期肾病(ESRD)的常见原因。目前主要治疗药物为皮质类固醇和其他免疫抑制剂，旨在减少蛋白尿——原发性FSGS患者肾脏存活的独立预测因子。上述药物通常与肾素-血管紧张素系统抑制剂(RASIs)联合使用，但免疫抑制剂引起的副作用往往限制了其在临床上的应用。

除FSGS外，以肾小球损伤为特征的其他肾脏疾病或病症包括IgA肾病。IgA肾病，也称为Berger病，是由肾脏中免疫球蛋白A(IgA)的累积所引起的。肾脏中IgA的存在可能导致炎症、肾脏肾小球受损和肾功能受损，包括蛋白尿。在某些情况下，肾病患者会进展为ESRD。

有研究显示，内皮素(ET)和血管紧张素II可通过多种分子机制损伤肾细胞，而内皮素受体拮抗剂(ERAs)和RASIs可改善实质损伤，减少蛋白尿。有临床数据表明，与单独的任何一种机制相比，对其各自的受体ATI和ETA来同时阻断血管紧张素II和内皮素1可以对若干心血管疾病和肾病提供改善的治疗选择。血管紧张素II受体和内皮素受体双重拮抗剂对血管紧张素II受体和ETA受体兼有拮抗作用，比单一的血管紧张素II或ETA受体拮抗剂疗效更好，适应范围更广，是一类潜在的可用于高血压或肾病等疾病的药物。CN1149196C、CN101891735A等公开了一系列血管紧张素II受体及内皮素受体双重拮抗剂。

发明内容

本公开的目的在于提供一类血管紧张素II受体及内皮素受体双重拮抗剂，其可用于治疗ET水平和/或血管紧张肽水平异常等疾病。

本公开提供了式I所示化合物或其可药用盐，或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，

其中，R₁选自

R₂、R₃各自独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR_iR_j、-C(O)R_k、-C(O)OR_k、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基，其中所述的烷基、烷氧基、烷硫醚基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR_iR_j、氧基、硫代基、-C(O)R_k、-C(O)OR_k、-C(S)R_k、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；