[发明专利]含氮三环化合物的晶型及其用途

说明书

本发明涉及含氮三环化合物的晶型A及其用途。本发明还涉及包含所述晶型A的药物组合物，以及所述晶型A或所述药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻患者由FXR介导的疾病的药物中的用途。

技术领域

本发明属于药物技术领域，涉及含氮三环化合物的晶型及其用途，具体涉及2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10H-螺[苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-11,1'-环丙烷]-7-甲酸(式(I)所示化合物)的晶型及其用途，进一步涉及包含所述的晶型的药物组合物。所述的晶型或所述药物组合物用于预防、治疗或减轻患者由FXR介导的疾病。

背景技术

法尼醇X受体(FXR)是核激素受体超家族中的一员，主要在肝脏、肾脏和肠中表达(Seol等，Mol.Endocrinol(1995),9:72-85；Forman等，Cell(1995),81:687-693)。它以与维甲酸X受体(RXR)形成的异源二聚体的形式发挥作用，与靶基因启动子中的应答元件结合来调控基因转录。FXR-RXR异源二聚体以最高亲合力与反向重复-1(IR-1)应答元件结合，其中结合共有受体(consensus receptor)的六聚物被一个核苷酸分开。FXR可被胆汁酸(胆固醇代谢的终产物)激活(Makishima等Science(1999),284:1362-1365；Parks等Science(1999),284:1365-1368；Wang等,MoI.Cell.(1999),3:543-553)，而胆汁酸用于抑制胆固醇的分解代谢(Urizar等,(2000)J.Biol.Chem.275:39313-393170)。

FXR是胆固醇动态平衡、甘油三酯合成以及脂肪生成的关键调节子(Crawley,Expert Opinion Ther.Patents(2010),20:1047-1057)。除了可作为治疗血脂异常、肥胖、维生素D-相关疾病、肠道疾病、药物导致的副作用以及肝炎的靶点外(Crawley,ExpertOpinion Ther.Patents(2010),20:1047-1057)，FXR还可作为肝胆疾病、慢性肝炎、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、胆汁淤积、肝纤维化、肝硬化、乙型肝炎、代谢性疾病、脂代谢疾病、碳水化合物代谢疾病、心血管代谢疾病、动脉粥样硬化、II型糖尿病和糖尿病并发症的治疗靶点(Frank G.Schaap等，Journal of Medicinal Chemistry(2005),48:5383-5402)。

专利申请WO 2018024224和CN 107686486公开了可以用作FXR活性调节剂的含氮三环化合物及其制备方法和应用，其中，具体公开了化合物7，即，化合物2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10H-螺[苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-11,1'-环丙烷]-7-甲酸(式(I)所示化合物)。但该专利申请中并未公开该化合物的具体微观结构，即并未公开其任何晶型结构。

本领域公知，药物多晶型是药物研发中的常见现象，是影响药物质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会显著不同，也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效等方面产生不同的影响。因此，在药物研发中，应全面考虑药物的多晶型问题。

发明内容

本发明提出了2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10H-螺[苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-11,1'-环丙烷]-7-甲酸(式(I)所示化合物)的一种晶型，在本申请中命名为晶型A。本发明提供了式(I)所示化合物的晶型A及其药物组合物，所述晶型A或药物组合物具有较好的药理性质(例如，良好的药代动力学性质)，并且其稳定性等性质也得到了明显改善，从而具有优良的成药性。