[发明专利]一种布瓦西坦中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种布瓦西坦中间体的制备方法，属于药物化学领域。所述制备方法中，化合物II与尿素反应生成内二酰胺，碱性条件下水解得到化合物III；化合物III经手性拆分得到化合物IV；化合物IV经过与次氯酸钠反应，获得化合物V；化合物V经过与亚硝酸盐反应等步骤获得化合物I。该方法所用原料成本低廉、易得，中间化合物易于纯化，工艺反应步骤少，操作简单，且立体选择性良好，收率高；适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种布瓦西坦中间体的制备方法。

背景技术

布瓦西坦(英文名brivaracetam，商品名)，化学名称为(S)-2-((R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺，一种2-吡咯烷酮衍生物，其结构式如下：

布瓦西坦为一种新型的突触囊泡蛋白2A(SV2A)高亲和性配体，在临床上可用于顽固性部分发作性癫痫、有或没有继发性全身发作的成年患者辅助治疗，还可以用于治疗儿童癫痫。

目前，布瓦西坦的制备工艺几乎都需要采用手性色谱柱分离异构体，对设备要求较高，大大增加了生产成本。比如，专利CN1882535A公开了一种布瓦西坦的制备方法，最终得到的是布瓦西坦及其非对映异构体(2S)-2-((4S)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺的混合物，需在25±2℃温度下，采用(CHIRALPAK AD 20μm)手性固相、正己烷/乙醇(45/55，V/V)为洗脱剂，通过色谱分离上述混合物，才能得到纯度较高的布瓦西坦。

现有技术合成工艺中所涉及的试剂为易燃危险品，难以用于工业化生产，如CN105646319中的环氧氯丙烷、乙基金属试剂；合成工艺操作繁琐或具有难以实现的操作，从而难用于工业化生产，如中国专利申请CN106008411中的超低温反应；CN107652254中超低温反应；CN107698543中的多步反应操作且涉及催化氢化。

鉴于现有的制备方法存在生产成本高，工业可行性差等技术问题，因此，亟需提供一种更加简单且经济节约的制备布瓦西坦或其中间体的方法。

发明内容

第一方面，本发明提供的一种布瓦西坦中间体化合物I的制备方法。

一种化合物I的制备方法，

包括，化合物V在酸性溶液中，与亚硝酸盐进行反应；然后加入有机溶剂，反应至反应结束；经过第一后处理，得到化合物I；其中，X为0-12个碳的烷基。

所述酸性溶液包括或为盐酸水溶液。在一些实施例中，所述酸性溶液为质量分数为36％-38％的盐酸溶液，有利于获得更高收率的化合物I。

所述亚硝酸盐包括或为亚硝酸钠。

在一些实施例中，所述X为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。在一些实施例中，所述X为丙基。

所述化合物V与所述亚硝酸盐的摩尔比为1:1-1:3，有利于反应更好地进行，获得的化合物I收率更高。在一些实施例中，所述化合物V与所述亚硝酸盐的摩尔比为1:1-1:2。

所述有机溶剂可以包括选自二氯甲烷，甲苯，乙酸乙酯，乙酸甲酯和乙酸异丙酯中的至少一种。

与亚硝酸盐进行反应的反应时间可以为0.1h-15h。在一些实施方式中，与亚硝酸盐进行反应的反应时间为0.5h-4h。在一些实施方式中，与亚硝酸盐进行反应的反应时间为0.5h-2h。

加入有机溶剂后，反应0.5h-20h至反应结束。在一些实施方式中，加入有机溶剂后，反应2h-15h至反应结束。在一些实施方式中，加入有机溶剂后，反应10h-15h至反应结束。