[发明专利]一种基于德尔宾反应的氨甲苯酸的制备工艺

说明书

本发明公开了一种基于德尔宾反应的氨甲苯酸的制备工艺，具体包括下列步骤：将乌洛托品溶于水中，室温下分批投入对氯甲基苯甲酸，加热至50℃反应，70℃减压蒸出反应溶剂，冷却至室温；向步骤(1)中加入乙醇，降温至10‑15℃，搅拌通入氯化氢气体调节pH值，升至室温反应2小时；向步骤(2)中缓慢加入氢氧化钠乙醇溶液调节反pH值，降温至10‑15℃，过滤得到氨甲苯酸粗品一，母液套用至步骤二，套用三批后浓缩，回收部分乙醇，滤品合并得到氨甲苯酸粗品二；(4)将氨甲苯酸粗品一和粗品二合并后，用25倍的纯水重结晶，得到氨甲苯酸精品。本发明属于药物合成技术领域，具体提供了一种基于德尔宾反应的氨甲苯酸的制备工艺。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体为一种基于德尔宾反应的氨甲苯酸的制备工艺。

背景技术

氨甲苯酸，系统命名为4-(氨甲基)苯甲酸，分子式为C₈H₉NO₂，英文名称为：Aminomet hylbenzoic Acid，分子量为151.16，CAS登录号：56-91-7，性状：白色鳞片状结晶或结晶性粉末。略溶于冷水，可溶于热水，几乎不溶于乙醇、氯仿。结构式如下：

目前工业上主要采用对卤甲基苯甲酸氨化的方法制备氨甲苯酸。具体方法：

(一)以对甲基苯甲酸为原料，经过光照下高温通氯制备对氯甲基苯甲酸，氯化液不经处理直接用过量的碳酸氢铵和氨水进行氨化制备氨甲苯酸。该工艺是目前被各厂家使用最多的工艺路线，但是氨化反应中铵盐和氨水的使用量太大，导致后续除氨步骤能耗高。且副产品氨甲苯酸二聚体含量较高，导致氨甲苯酸产率较低。

(二)以对甲基苯甲酸为原料，用溴素取代氯气作为卤代试剂，生成对溴甲基苯甲酸，产品经过分离后。通过过量的碳酸铵和氨水进行氨化可制备氨甲苯酸。该工艺虽然产率略高于氯代路线，但是卤代试剂溴素价格高，导致生产成本增加。且同样需要面临铵盐和氨水的使用量太大带来的除氨能耗高的问题。

(三)以对氰基氯苄为原料，经硫酸氧化后，用过量的乌洛托品和氨水作为氨化试剂制备氨甲苯酸。该工艺虽然避免了氨甲苯酸二聚体的产生，提高了氨化产率，但由于氨水用量大，后处理过程仍然无法避免减压加热除氨的步骤，导致工艺能耗较高。

发明内容

针对上述情况，为克服当前的技术缺陷，本发明将德尔宾反应应用于氨甲苯酸的制备中，以对氯甲基苯甲酸为原料，以乌洛托品为氨化试剂，之后在乙醇中用盐酸水解得到氨甲苯酸，提供了一种基于德尔宾反应的氨甲苯酸的制备工艺。

为解决上述问题，本发明采取的技术方案如下：本发明一种基于德尔宾反应的氨甲苯酸的制备工艺，具体包括下列步骤：

(1)将乌洛托品溶于水中，室温下分批投入对氯甲基苯甲酸，所述氯甲基苯甲酸、乌洛托品和水的质量比为1：1：5，加热至50摄氏度，反应2小时，70摄氏度减压蒸出反应溶剂，冷却至室温；

(2)向步骤(1)反应体系中加入乙醇，降温至10-15摄氏度，搅拌过程中通入氯化氢气体调节反应体系pH值，升至室温反应2小时；

(3)向步骤(2)反应体系中缓慢加入氢氧化钠乙醇溶液调节反应体系pH值，降温至10-15摄氏度，过滤得到氨甲苯酸粗品一，母液套用至步骤二，套用三批后浓缩，回收部分乙醇，滤品合并得到氨甲苯酸粗品二；

(4)将氨甲苯酸粗品一和粗品二合并后，用25倍的纯水重结晶，得到氨甲苯酸精品，纯度大于99.8％，母液套用三批，产率85-88％。

其反应式为：

作为改进，所述步骤(1)中蒸出的反应溶剂百分数为80％。

作为改进，所述步骤(2)中乙醇加入量为步骤(1)蒸出反应溶剂量的2倍。