[发明专利]哌啶酰胺类衍生物及其制备方法、其药物组合物、其单晶培养方法及其应用

说明书

本发明提供了一种N‑(2‑(4‑苄基哌啶‑1‑基)丙基)‑N‑苯基丙酰胺、其药物组合物及其应用，其用于预防或治疗疼痛类疾病。在福尔马林诱导致痛模型中结果显示，其ED₅₀值较阳性药普瑞巴林低；在醋酸扭体模型中结果显示，S构型N‑(2‑(4‑苄基哌啶‑1‑基)丙基)‑N‑苯基丙酰胺的ED₅₀值较R构型N‑(2‑(4‑苄基哌啶‑1‑基)丙基)‑N‑苯基丙酰胺低，且优于外消旋体N‑(2‑(4‑苄基哌啶‑1‑基)丙基)‑N‑苯基丙酰胺，具有较好的镇痛活性。

本申请要求了申请日为2020年02月03日，申请号为202010078685.7，发明名称为“哌啶酰胺类衍生物、其药物组合物及其应用”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种N-(2-(4-苄基哌啶-1-基)丙基)-N-苯基丙酰胺及其对映体化合物、其S构型N-(2-(4-苄基哌啶-1-基)丙基)-N-苯基丙酰胺的制备方法、其单晶培养方法、生物活性评价，以及包含上述物质的药物组合物和用于预防与治疗疼痛类疾病的应用。

背景技术

疼痛是一种与组织损伤或潜在损伤相关的不愉快的主观感觉和情感体验。痛觉是有机体内部的警戒系统，能引起防御性反应，具有保护作用，但是强烈或持久的疼痛会引起机体生理功能的紊乱，给人类造成直接影响，如影响食欲和睡眠、降低生活质量、丧失劳动力、经济收益下降、医疗经费增加等。疼痛影响大约20％的成年人群，许多患者疼痛未得到有效的治疗与缓解。

神经病理性疼痛是指：由躯体感觉神经系统的损伤或疾病而直接造成的疼痛，包括外周神经纤维和中枢神经系统，属于疼痛的一种，疼痛表现为自发性疼痛、痛觉过敏、异常疼痛和感觉异常等临床特征。全球约有7-10％的人受到神经痛的困扰，并且其发病率随年龄增长而增加。目前用于治疗或者减轻神经病理性疼痛的药物主要有：三环类抗抑郁药、5-羟色胺及去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂、抗惊厥药及阿片类药物等。

神经痛的治疗方法主要是药物治疗辅助心理、行为疗法等无创手段，临床常用的药物有抗惊厥药、抗抑郁药、5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、局麻药、阿片类镇痛药、N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)拮抗剂等，其中前三类药物是治疗神经痛的首选用药。当前用作神经性疼痛一线治疗的药物包括抗惊厥药(加巴喷丁和普瑞巴林)，此类药物不经肝脏代谢，由肾脏排泄，因此肾功能不足或者正在做肾透析的患者需要谨慎用药，常见嗜睡，头昏、乏力、体重增加和共济失调等副作用。三环类抗抑郁药(如阿米替林，去甲阿米替林等)和5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂抗抑郁药(如文拉法辛，度洛西汀等)，此类药物副作用较强且应答率低。阿片类药物(吗啡、芬太尼、曲马多等)作为治疗神经病理性疼痛的二线药物，副作用非常明显，主要表现为呼吸抑制、便秘、恶心等，且长期用药容易产生耐药性和成瘾性。Sigma-1受体、H3受体、大麻素受体、NOP受体等是近年来研究较多的新靶点，偏向性mu受体激动剂也是目前的研究热点，但是这些靶点的研究基本处于初期，进入临床试验的较少。因此，寻找新的作用机理，研究镇痛活性高，副作用小的镇痛药具有重大意义。

σ1受体是最近兴起的用于神经病理性疼痛治疗的新靶点，许多研究表明其受体拮抗剂本身就具有镇痛作用。σ1受体基因被敲除的小鼠对福尔马林实验表现为痛不敏感，用σ1受体拮抗剂(氟哌啶醇)对小鼠进行预处理时，福尔马林诱导的疼痛明显减弱。相似地，Entrena及其同事在通过足底内注射辣椒素导致中枢敏化致痛的实验中，发现野生型(WT)小鼠诱导机械异常性疼痛，而σ1受体基因被敲除的小鼠无明显疼痛行为，并且σ1受体拮抗剂抑制这种疼痛行为。近年来我们基于sigma-1受体拮抗剂合成了喹啉酮类、芳基嘧啶类及6-羟基哒嗪酮类衍生物用于神经病理性疼痛的治疗。西班牙Esteve公司于2012年研发了化合物S1RA，具有治疗神经性疼痛和增强阿片类药物的镇痛作用，目前正在进行II期临床试验。但目前仍然没有基于σ1受体用于抗神经痛的上市药物。