[发明专利]一种马来酸阿伐曲泊帕晶型C的制备方法

说明书

本发明提供了一种马来酸阿伐曲泊帕晶型C的制备方法。具体地，本发明提供的方法包括步骤：(A)提供式I化合物的晶型D；其中，所述的晶型D的X‑射线粉末衍射图谱的2θ在5.4±0.2°、8.2±0.2°、8.8±0.2°、9.3±0.2°、13.7±0.2°、16.4±0.2°、19.2±0.2°、和22.0±0.2°处具有特征峰；和(B)干燥所述的晶型D，从而得到所述的晶型C。本发明的制备方法操作简单、工艺稳定，得到的晶型C的纯度及稳定性均较高，且反应总收率不低于95％，适于大规模工业化生产方法。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种马来酸阿伐曲泊帕新晶型D及利用新晶型D制备晶型C的方法。

背景技术

马来酸阿伐曲泊帕(Avatrombopag maleate，式I)，化学名称：1-[3-氯-5-[[[4-(4-氯-2-噻吩基)-5-(4-环己基-1-哌嗪基)-2-噻唑基]氨基]羰基]-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸顺丁烯二酸盐是第二代口服血小板生成素(TPO)受体激动剂，通过刺激巨核细胞从骨髓祖细胞的增殖分化，促进血小板的生成。血小板生成素通过血小板生成素受体产生依赖性免疫反应介导的巨核细胞分化增殖，使血小板数目增加。2018年5月获得FDA批准上市，商品名Doptelet，用于治疗成人慢性肝病(CLD)导致的血小板减少症，这是FDA批准用于此用途的第一款药物。

专利WO2013018362公开了马来酸阿伐曲泊帕的A、B、C三种晶型。其中，晶型A和晶型B溶解度差、生物利用度低而且在大规模的生产制备过程中容易转化；晶型C与晶型A和晶型B相比，不仅溶解度与稳定性均大大提高，而且制备过程稳定，十分适合在医药领域中使用。虽然该化合物在晶型上取得了一定进步，但其制备方法过于繁琐。马来酸阿伐曲泊帕溶解度差，杂质性质与产品相近，极易同产品一起析出，造成产品质量不合格。所以在成盐步骤，在控制产品晶型的同时，还需要控制产品析出速度。WO2013018362报到的晶型C的制备方法，需要水、丙酮和二甲基亚砜的三相混合溶剂在特定的溶剂比例下，在高温条件溶解过滤，降温析晶，得到晶型C产品。该方法中溶剂比例需要既能满足产品高温时能溶清，又要保证对杂质的精制效果，且同时产品损失不会太大；另外，因为丙酮沸点较低，需要防止在高温条件下因溶剂挥发导致比例失衡，产品析出，又要保证在降温析晶的过程中不会出现产品暴析，其工艺条件苛刻，收率低，此外，该方法需在高温下(65-69℃)溶解除杂之后降温析晶，除杂过程易出现析晶，从而会堵塞过滤装置，且除杂不完全，易导致混晶和批间稳定性差，不适合大规模生产。

专利CN106749226A公开了一种晶型C的制备方法，其方法为将马来酸阿伐曲泊帕先溶解于5倍的DMF中，再加入大量反溶剂搅拌析晶。首先，因为马来酸阿伐曲泊帕溶解度极差，5倍的DMF远不足以溶清马来酸阿伐曲波帕；同时，为了保证产品收率，不良溶剂的大量使用，导致产能低，工艺稳定性差，产品晶型纯度低，收率低，不适合大规模工业化生产。

综上所述，本领域迫切需要一种工艺稳定、操作简单、又能保障最终产品质量和收率的马来酸阿伐曲泊帕的晶型C的新制备方法。

发明内容

本发明的目的就是提供一种工艺操作简单、稳定、高收率的适合工业化生产马来酸阿伐曲泊帕的晶型C的制备方法。

在本发明的第一方面中，提供了一种如式I所示的马来酸阿伐曲泊帕的晶型C的制备方法，

其特征在于，所述的制备方法包括步骤：

(A)提供式I化合物的晶型D；

其中，所述的晶型D的X-射线粉末衍射图谱的2θ在5.4±0.2°、8.2±0.2°、、8.8±0.2°、9.3±0.2°、13.7±0.2°、16.4±0.2°、19.2±0.2°、和22.0±0.2°处具有特征峰；

(B)干燥所述的晶型D，从而得到所述的晶型C。