[发明专利]一种催化动力学拆分合成手性α-叔胺的方法

说明书

本发明涉及有机化学领域，特别是涉及一种催化动力学拆分合成手性α‑叔胺的方法。本发明提供一种手性α‑叔胺的拆分合成方法，包括：将消旋的式A化合物在催化剂存在的条件下与偶氮二甲酸酯进行不对称亲电芳香取代反应，以提供(R)或(S)构型的式A化合物和与式A化合物相反构型的式C化合物。本发明所提供的手性α‑叔胺的拆分合成方法，具有动力学拆分效果好、反应的底物适用性广、原料易得、催化活性高、反应便于放大，反应操作简单等优点，具有良好的产业化前景。

技术领域

本发明涉及有机化学领域，特别是涉及一种催化动力学拆分合成手性α-叔胺的方法。

背景技术

手性α-叔胺结构广泛存在于具有生理活性的天然产物和药物分子中，是一类重要的有机化合物。然而相较于手性α-仲胺不对称催化合成的快速发展，高效不对称催化合成手性α-叔胺的方法发展仍较为缓慢，其可能的原因是处于氨基α-位的三个基团中由于缺少小立体位阻的氢导致立体区分比较困难，同时该位点较大的立体位阻作用也限制对其的高效合成。目前合成手性α-叔胺的直接方法是碳亲核试剂对酮亚胺的不对称加成反应，但目前该方法受限于需要使用一些较为特殊的酮亚胺底物，例如在α-位连有吸电子基团的活化酮亚胺或者/以及环内endo-型酮亚胺(Chem.Commun.2018,54,10394)。通过碳亲核试剂和偶氮化合物或亚硝基化合物的不对称亲电胺化反应也可应用于α-叔胺的不对称合成，但该方法受限于：1)碳亲核试剂需是一些活泼的底物，例如醛、酮、氧化吲哚、1,3-二羰基化合物等；2)为得到手性α-叔胺，以上反应的产物往往需要经过一步或者多步的官能团转换(Synthesis 2014,46,2983)。

动力学拆分是合成手性化合物的一种实用方法，然而由于胺基较强的亲核性，相比于醇的动力学拆分，胺类化合物的动力学拆分更为困难(Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,6012)，特别是对于α-叔胺类底物的动力学拆分，至今仍未有通用的策略被报道。

综上所述，目前发展的不对称合成手性α-叔胺的反应类型较少，底物适用性也存在一些限制。因此，发展一种新颖、高效的不对称催化动力学拆分合成手性α-叔胺的通用方法具有很大的合成意义。

发明内容

鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种手性α-叔胺的拆分合成方法，用于解决现有技术中的问题。

为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供一种手性α-叔胺的拆分合成方法，包括：

将消旋的式A化合物在催化剂存在的条件下与偶氮二甲酸酯进行不对称亲电芳香取代反应，以提供(R)或(S)构型的式A化合物和与式A化合物相反构型的式C化合物，反应方程式如下：

其中，R¹、R²各自独立地选自H，C1-C8烷基，C1-C8烯基，C1-C8炔基，取代基选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基的取代或未取代的芳基，芳基烷基，杂芳基，-OC(O)R’，R’选自H、C1-C6烷基；

X选自NR”，O，S，C(O)OR”’，C(O)R”’，或不存在，R”选自H，C1-C6烷基，R”’选自C1-C6烷基；

Y选自C，或不存在；

R³、R⁶各自独立地选自H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，或与它们所连接的原子一起形成稠合的取代基选自C1-C6烷氧基的取代或未取代的芳基；

R⁴选自H、C1-C8烷基、芳基、卤素、C1-C6烷氧基；

R⁵选自C1-C8烷基、芳基、芳基烷基；

所述催化剂选自手性磷酸催化剂。

具体实施方式