[发明专利]一种去氢孕酮的合成方法

说明书

本发明涉及医药制备领域，特别涉及一种去氢孕酮的合成方法，其以A环降解物为原料，通过加成反应、脱羟基反应、溴代反应、消除反应、格氏反应、Mitsunobu反应、两次Robinson增环反应、与水加成重排反应的步骤生成去氢孕酮产物。本发明具有初始原料廉价易得，反应过程异构体杂质少易于纯化，产物收率高等优势，且步骤简短、操作简单、设备要求低，所有步骤均为常规化学反应，试剂简单易得，容易实现工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药制备领域，特别涉及一种去氢孕酮的合成方法。

背景技术

去氢孕酮又名地屈孕酮，英文名称为：Dydrogesterone,化学名为9β,10α-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮，主要应用于女性生育和生殖保健等方面，既广泛用于保胎及预防流产，还广泛用于治疗内源性孕酮不足引起的各种疾病，如:痛经、子宫内膜异位症、继发性闭经、月经周期不规则、功能失调性子宫出血、经前期综合征、孕激素缺乏所致先兆性流产或习惯性流产、黄体不足所致不孕症等。

目前市场上销售的产品均来自于苏威公司，除其之处国内外暂时无法进行大规模工业化生产的厂家。虽然现有文献及专利都报道了不同的合成工艺路线，但均停留在小试阶段，不能进行放大生产。

专利号GB929271，公开日19630619的专利,公开了以光甾-4,7,22-三烯-3-酮为原料经4步反应来合成地屈孕酮。其中，其起始原料难得，每步反应的收率低，不满足进行大规模工业化生产的条件。

据荷兰皇家化学会社(1960，79，P771)报道，荷兰的苏威制药公司生产去氢孕酮产品的原料药，采用的工艺路线是：采用生产维生素D的副产物——光甾醇经沃氏氧化、重排、锂氨还原、臭氧化、20位络合、氧化、脱氢等化学反应得到去氢孕酮产品，其中，参与反应的部分原料不易得，且部分反应条件苛刻，如臭氧化反应过程中需要用到臭氧，反应温度需达-80℃，反应条件苛刻造成工业化生产难度和生产成本高。该方法存在反应步骤较长，收率较低(总收率只约3％)，成本较高等缺陷。

专利号US3198792，公开日19650803的专利，公开了以反式孕酮为原料，以四氯苯醌为氧化剂来合成地屈孕酮的方法.其具有反应路线短的优势，但反式孕酮并非天然产物，而合成得到反式孕酮却很困难，市场上不存在该工业化产品。故而不具备进行大规模工业化生产的条件。

此外，还有相关专利公开了地屈孕酮合成的关键中间体的合成方法：

专利申请号EP93200423.7,公开日20140611，公开了以中、高压汞灯为光源，以9α,10β-去氢黄体酮二乙二缩醛为原料来制备9β,10α-去氢黄体酮二乙二缩酮的方法。

专利申请号CN201010621400.6,公开日20140423,公开了通过高压汞灯作为光源，以9-α,10-β-去氢黄体酮缩酮为原料合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的方法。

现有各种合成工艺，包括普通化学合成和光化学合成，其中化学合成方法存在合成路线长、收率低，不容易放大生产等缺陷。而光化学合成虽然简单，但会存在单次反应收率低、异构体杂质多等缺陷，更重要的是受限于现有的光电技术，采用光化学合成方法，其放大生产遇到很大阻碍。

鉴于地屈孕酮全球市场庞大，且该药品现有厂家的垄断地位，患者的用药成本不言而喻。因此亟待开发一种可以适合工业化生产的工艺路线，这样既能解决药品来源的问题，又能创造可观的经济价值和重要的社会价值。

发明内容

现有的合成去氢孕酮的方法存在收率低，技术受限不容易放大生产等问题。为解决上述问题，本发明提供一种去氢孕酮的合成方法，其包括以下步骤：

S100、将A环降解物与乙炔卤化镁进行加成反应得到化合物II；与传统的方法相比较，本发明以廉价易得的A环降解物为起始合成原料，通过简单的格氏反应，即可得化合物II。