[发明专利]一种高品质达肝素钠的制备方法

说明书

本发明属于达肝素钠生产技术领域，具体涉及一种高品质达肝素钠的制备方法。该方法以肝素钠作为原料依次经过降解、还原、醇沉、超滤、二次降解、二次还原、氧化、二次醇沉、二次超滤、三次醇沉的步骤制备得到达肝素钠，所得达肝素钠重均分子量各批次质量均一，溶解澄清度好，杂质含量少，且该方法操作简单，回收率高，非常适用于大规模产业化生产，具有较好的经济和社会效益。

技术领域

本发明属于达肝素钠生产技术领域。更具体地，涉及一种高品质达肝素钠的制备方法。

背景技术

肝素是广泛存在于一些哺乳动物脏器中的硫酸氨基葡聚糖，属糖胺聚糖类产品，与金属离子结合成盐，在临床上主要用于抗凝血和防治血栓栓塞性疾病，还具有抗炎、抗动脉粥样硬化、抗病毒、抗哮喘及抗肿瘤等多种生物功能。其中，达肝素钠为肝素钠经亚硝酸解聚所得的一种低分子肝素钠盐，其抗血栓作用优于肝素，具有皮下注射吸收良好、生物利用度高、体内半衰期长、出血倾向小等优点，并且能有效解决未分级肝素钠长期使用后易出现的出血、骨质疏松、诱导血小板减少等，目前已广泛应用于临床。

目前，现有技术公开了一些达肝素钠的制备方法，如中国专利申请CN104045744A公开了一种达肝素钠的制备方法，该方法经过肝素钠降解、还原、阴离子交换层析、酒精沉淀、除菌等步骤制备得到达肝素钠，简单易行、自动化程度高，操作简便。但是起始原料肝素钠的结构与组成复杂，该方法制备得到的达肝素钠仍存在重均分子量控制不到位，各批次质量不均一，产率低，溶解澄清度差，杂质含量多，产品品质低等问题。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有达肝素钠制备方法得到的达肝素钠存在重均分子量控制不到位，各批次质量不均一，溶解澄清度差，杂质含量多，产品品质低的缺陷和不足，提供一种控制重均分子量各批次质量均一，溶解澄清度好，脱色除杂，产率高的高品质达肝素钠的制备方法。

本发明的目的是提供一种高品质达肝素钠的制备方法。

本发明上述目的通过以下技术方案实现：

一种高品质达肝素钠的制备方法，包括以下步骤：

S1、降解：取肝素钠加入质量体积比1:(20～30)g/ml水，搅拌溶解，调节pH为2.0～4.0，加入亚硝酸钠，20～30℃反应2～3h，得降解液A；

S2、还原：将步骤S1所得降解液A调节pH为9.0～10.5，加入硼氢化钠，搅拌反应8～10h，反应后调节pH为6.5～7.5，得还原液X；

S3、醇沉：于步骤S2所得还原液X中加入氯化钠，过滤，加入体积比为1:(6～7)的乙醇，搅拌均匀，在18℃以下静置沉淀4h以上，得沉淀物O；

S4、超滤：于步骤S3所得沉淀物O中加入质量体积比为1:(20～25)g/ml水，溶解后用超滤膜进行超滤，得超滤透过液H和超滤截留液I；

S5、二次降解：将步骤S4所得超滤截留液I调节pH为2.0～4.0，加入亚硝酸钠，20～30℃反应2～3h，得降解液B；

S6、二次还原：将步骤S5所得降解液B调节pH为9.0～10.5，加入硼氢化钠，搅拌反应8～10h，反应后调节pH为6.5～7.5，得还原液Y；

S7、氧化：将步骤S4所得超滤透过液H和步骤S6所得还原液Y合并，调节pH为9.0～10.5，加入过氧化氢溶液，20～30℃反应6～8h，得氧化液；

S8、二次醇沉：将步骤S7所得氧化液过滤，滤液中加入氯化钠，调节pH为6.0～7.0，加入体积比为1:(6～7)的乙醇，搅拌均匀，在18℃以下静置沉淀4h以上，得沉淀物P；

S9、二次超滤：于步骤S8所得沉淀物P中加入质量体积比为1:(20～25)g/ml水，溶解后用超滤膜进行超滤，得超滤截留液J；