[发明专利]一种大麻二酚的合成方法

说明书

本发明公开了一种大麻二酚的合成方法，具体方法包括：将原料A在酸催化剂催化下与(1S,4R)‑1‑甲基‑4‑(1‑甲基乙烯基)‑2‑环己烯‑1‑醇偶联反应得到中间体I或中间体II；将中间体II中的羟基转换成类卤化物得到中间体将中间体I或中间体；将中间体I或中间体与戊烷基硼化物进行Suzuki偶联得到最终产物大麻二酚。本发明反应体系简单，反应温度在100摄氏度以内，反应条件易控制，易于放大生产；本发明方法制备的大麻二酚中间体通过常规方法即可重结晶纯化，得率高达86.5%，纯度高达98.7%，均能达到作为原料药的关键中间体的化学纯度和单杂指标要求；本方法制得的大麻二酚得率高达80.7%，纯度高达97%，完全满足原药料指标，为大麻二酚的工业化生产提供了新的方法与思路。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种大麻二酚的合成方法。

背景技术

大麻二酚别名左旋-反式-大麻二酚，英文名为(-)-Cannabidiol，是非常有市场价值的原料药，该化合物结构式为：

国际上，大麻在制药方面的应用也正在被更多人认识，其含有的大麻二酚（CBD）由于具有抗痉挛、抗焦虑、抗炎等药理作用，已于2017年底获得世界卫生组织认可，并作为非受控物质列入国际清单。据预计，全球大麻二酚产业价值将从2019年的57亿美元增加至2021年的181亿美元。

目前，大麻二酚主要从工业大麻中提取，虽然工业大麻的整株四氢大麻酚含量在0.3%以下，但提取大麻二酚时，人们一般使用的是活性大麻素含量较高嫩叶和花苞，提取过程中产生的四氢大麻酚含量往往高于0.3%。因此，按照有关规定，即使种植的是工业大麻品种，但用于提取大麻二酚时，相关企业仍然需要按照毒品大麻的管制要求进行申请，获得批准后方可进行生产，防止四氢大麻酚含量较高、可作为毒品使用的大麻提取物流入非法渠道。

相较于提取方法，大麻二酚的人工合成是一种更为廉价、简单且高效的方法。如美国专利US20090036523A1，以橄榄醇作为起始原料，用对甲苯磺酸催化，一步法获得目标产物，具体如下为：

该反应体系复杂，有较多异构体和二聚体，后处理麻烦，需要柱层析纯化且收率较低，只有24％，不宜于放大生产。

再如美国专利US20100298579A1，以2 ,4-二羟基-6-戊烷基苯甲酸甲酯为起始原料，用三氟化硼乙醚催化，制备出偶联的甲酯中间体(I)，该反应纯度比一步法稍高，异构体和二聚体也明显比一步法少。但偶联后甲酯中间体经过酸碱处理后纯度依然只有约75％的纯度，加之该化合物的熔点可能较低，无法结晶(中间体I未见熔点报道，即使将过柱获得纯度达98％的中间体I进行结晶，最终也无法析成固体)。甲酯中间体I无法通过常规方法进行重结晶纯化，从而无法达到作为原料药的关键中间体的化学纯度和单杂指标要求。

因此，开发一种得率高、纯度好的大麻二酚的合成方法是极其必要的。

发明内容

本发明的第一目的是提供一种大麻二酚中间体的合成方法，本发明的第二目的是提供一种大麻二酚的合成方法。

本发明的第一目的是这样实现的，一种大麻二酚中间体的合成方法，包括：将原料A在酸催化剂催化下与(1S ,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇偶联反应得到中间体I或中间体II；将中间体II中的羟基转换成类卤化物得到中间体 ；

所述原料A的结构式为，其中，R’为-OH或-X；

所述中间体为中间体I或中间体II，其中中间体I的结构式为，中间体II的结构式为，所述中间体的结构式为，其中R₁为-OMs或-OTs。

本发明的第二目的是这样实现的，一种大麻二酚的合成方法，具体如下：制备中间体I或中间体，将中间体I或中间体与戊烷基硼化物进行Suzuki偶联得到最终产物大麻二酚，反应式分别如反应式（1）和反应式（2）：

反应式（1）；