[发明专利]一种降低人血白蛋白货架期铝离子释放的方法

说明书

本发明一种降低人血白蛋白货架期铝离子释放的方法，通过将透析用氯化钠溶液pH控制在7～9，使透析过程中白蛋白溶液的pH始终保持在略为碱性的条件下，促进枸橼酸根离子的去除；同时在略碱性pH条件下铝主要以带负电荷的Al(OH)4–形式存在，而白蛋白远离其等电点，因而也携带负电荷，二者因静电排斥作用，更多的铝离子随透析被去除，从根源上去除更多的铝离子；经酸洗处理后的硅藻土铝离子含量大幅度降低；本方法采用离心机进行固液相分离，并省略了FV沉淀和精制纯化，仅在FIV过滤步骤需要添加助滤剂和使用滤板，减少了铝离子的引入量，从源头上减少了铝离子。

技术领域

本发明涉及人血白蛋白的制备方法技术领域，具体涉及一种降低人血白蛋白货架期铝离子释放的方法。

背景技术

非肠道用药避开了血肠屏障，长期输注含有高浓度铝离子的人血白蛋白制剂的病人可能面临严重风险，铝离子的摄入可能影响骨代谢，引起骨骼中矿物质代谢异常导致负重区骨疼痛、骨形成减少、骨软化、高钙血症、高钙尿症、血清甲状腺素浓度低于正常；铝离子能影响肝代谢可能导致胆汁淤积型肝病；铝离子可能影响中枢神经系统导致神经纤维损伤引起老年痴呆症、透析性脑病。铝离子的截留高度依赖于病人的肾功能，具有正常肾功能的病人铝离子很快被排泄，肾功能不全的病人铝离子被截留，存在巨大的铝中毒的风险。

人血白蛋白的制备过程中可能因多种原因引入铝离子，如分离过程添加的硅藻土助滤剂、使用含有助滤剂的滤板等。

人血白蛋白长期储存过程中内包材如玻璃瓶和胶塞中可能释放铝离子。铝是玻璃瓶的骨架成分，在长期存储过程中铝离子可能释放至溶液中，铝离子的释放速度与制剂配方、存储条件密切相关。在血浆采集过程中使用枸橼酸作为抗凝剂，枸橼酸根离子与白蛋白分子结合，枸橼酸离子是良好的金属离子螯合剂，如超滤透析过程不能有效去除枸橼酸离子，人血白蛋白制剂中残留的微量枸橼酸离子可能促进铝离子从玻璃容器中释放，使人血白蛋白货架期铝残留量升高。

转铁蛋白是重要的金属运载蛋白，铝离子与转铁蛋白的亲和力大于与白蛋白的亲和力。由于转铁蛋白与白蛋白具有相似的理化特性，在白蛋白分离纯化过程中难以将转铁蛋白完全去除，转铁蛋白成为白蛋白制剂中常见的杂蛋白之一，也是影响白蛋白产品铝离子含量的一个因素。

现有的技术通常是透析过程中利用一价金属离子如钠离子置换人血白蛋白分子上结合的多价金属离子的方法来去除铝离子，通常是使用氯化钠溶液进行透析。超滤透析过程中制品pH通常随透析的进行呈现逐渐降低的趋势，pH的变化不利于枸橼酸根离子的去除，残余的枸橼酸根促进玻璃瓶中铝离子的释放，即使初始铝离子含量很低，人血白蛋白在货架期因铝离子不断释放仍有超过200ug/L的风险。

有的方法通过改变内包材的形式如使用铝含量较低的钠钙玻璃瓶或使用塑料袋代替玻璃瓶来降低人血白蛋白货架期铝离子的释放。钠钙玻璃瓶硬度不如中硼玻璃，储存运输过程容易破碎，且121℃玻璃颗粒耐水性不如中硼玻璃，使用塑料袋存在有害物质溶出的风险。

有的方法是在透析介质中添加2~8碳原子脂肪酸盐如辛酸钠置换白蛋白分子上结合的枸橼酸离子，但该方法需要使用和排放大量辛酸钠，增加物料使用成本和环境处理成本。

为了降低货架期铝离子的释放，通常选择冷藏条件（2~8℃）储存和运输人血白蛋白，这样增加了储存和运输成本。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种工艺简单、在源头上控制铝离子的引入、降低制品枸橼酸根离子浓度的降低人血白蛋白货架期铝离子释放的方法。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：一种降低人血白蛋白货架期铝离子释放的方法，包括以下步骤：