[发明专利]一种索马鲁肽脂肪酸侧链衍生物的合成方法

权利要求书

1.一种制备索马鲁肽脂肪酸侧链I的方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)十八烷基二酸与苄醇在一定量催化剂的作用下，在甲苯中回流4～5小时，降温后，加入少量碳酸氢钠溶液中和，浓缩，得到十八烷基二酸双苄酯粗品，将该粗品溶解于溶剂1中，加入一定量碱1的水溶液，一定温度下搅拌至十八烷基二酸双苄酯粗品反应完全，过滤得到18-(苄氧基)-18-氧代十八烷酸的盐，将该产物分散到乙酸乙酯与四氢呋喃的混合溶液中，加入2mol/L的盐酸溶液调节pH至2～3，搅拌至固体溶解后分层，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤后浓缩，得到18-(苄氧基)-18-氧代十八烷酸粗品，将该粗品用溶剂2进行重结晶得到中间体I；

(2)将中间体I溶于溶剂3中，加入碱2及TSTU，在一定温度下搅拌，反应完全后，浓缩，加入乙酸乙酯和水，分层，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤后浓缩得到中间体II粗品，再用溶剂4重结晶，干燥，得到中间体II；

(3)将中间体II溶解于溶剂5中，加入碱2、1-苄基-L谷氨酸，室温搅拌至反应完成，浓缩反应液，加入乙酸乙酯、水，搅拌分层，水相再用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩有机相得到粗品中间体III，加入溶剂6，重结晶，干燥得中间体III；

(4)将中间体III溶解于溶剂3中，加入碱2及TSTU，在一定温度下搅拌，反应完全后，浓缩，加入二氯甲烷，溶液用水、饱和氯化钠水溶液洗涤后，浓缩有机相得到粗品，粗品用溶剂7打浆，干燥后得中间体IV；

(5)将中间体IV溶解于溶剂5中，加入碱2、AEEA-AEEA，在一定温度下搅拌至反应完成，浓缩，加入二氯甲烷、水，搅拌分层，水相再用二氯甲烷萃取一次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩有机相得到粗品中间体V，加入溶剂8，重结晶，干燥后得中间体V；

(6)将中间体V溶解于溶剂3中，加入碱2及TSTU，在一定温度下搅拌，反应完全后，浓缩，加入乙酸乙酯、水，搅拌后分层，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤后，浓缩有机相得到粗品，粗品用溶剂9重结晶，干燥后得中间体VI；

(7)将中间体VI溶于溶剂10中，加入钯碳，体系用氮气置换3次，用氢气置换3次，在一定温度、一定压力下搅拌至反应完全，过滤除去钯碳，反应液浓缩，室温下用溶剂11打浆，真空干燥后得到索马鲁肽脂肪酸侧链I。

2.根据权利要求1所述的制备索马鲁肽脂肪酸侧链I的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述催化剂为硫酸或对甲苯磺酸；催化剂与十八烷基二酸的摩尔比为(0.01～0.02)：1；所述甲苯与十八烷基二酸的质量比为(5.0～15.0)：1；所述苄醇与十八烷基二酸的摩尔比为(2.3～3.0)：1；所述反应溶剂1为四氢呋喃、乙二醇二甲醚、丙酮、乙腈中的一种或任意比例组合，溶剂1与十八烷基二酸的质量比为(8.0～15.0)：1；所述碱1为一水合氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或任意比例组合，碱1与十八烷基二酸的摩尔比为(1.5～2.5)：1；配置碱溶液所需的水与十八烷基二酸的质量比为(3.0～5.0)：1；所述反应温度为25～35℃；所述溶剂2为正庚烷、异丙醇、正己烷中的一种，溶剂2与十八烷基二酸的质量比为(5.0～12.0)：1；所述该重结晶步骤进行多次。

3.根据权利要求1所述的制备索马鲁肽脂肪酸侧链I的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述反应溶剂3为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、丙酮中的一种或任意比例组合，所用溶剂3与中间体I的质量比为(5.0～10.0)：1；所述碱2为N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺中的一种，所述碱2与中间体I的摩尔比为(1.0～1.5)：1；所述TSTU与中间体I的摩尔比为(1.0～1.5)：1；反应温度为20～40℃；所述溶剂4为乙腈、丙酮、乙酸乙酯、石油醚中的一种或任意比例组合，溶剂4与中间体I的质量比为(4～10)：1。